CRISPR-gebaseerde medicijnen: een reuzenstap voor de mensheid

Je hebt waarschijnlijk wel van CRISPR gehoord. Inmiddels heb je misschien ook gehoord dat CRISPR is gebruikt om een revolutionaire nieuwe behandeling voor sikkelcelziekte te ontwikkelen. Slechts 4 jaar na de toekenning van de Nobelprijs voor de ontdekking van CRISPR, hebben we een goedgekeurde behandeling met deze technologie. Je vraagt je misschien af of deze aanpak wordt gebruikt in onderzoek naar de ziekte van Huntington (ZvH) en wanneer een vergelijkbaar medicijn voor de ZvH in de kliniek zou kunnen komen. Laten we het erover hebben!

Genetische scharen transformeren de wetenschap

CRISPR staat voor “clustered regularly interspaced short palindromic repeats” – behoorlijk een mondvol! Dat is in wezen wetenschappelijke taal voor korte reeksen DNA-letters die herhalende delen van de genetische code onderbreken. Deze zogenaamde CRISPR-sequentie-onderbrekingen werden voor het eerst opgemerkt in bacteriën. De unieke reeksen DNA-letters waaruit deze sequenties bestaan, lijken afkomstig te zijn van virussen, waarvan wetenschappers denken dat ze deel uitmaken van een immuunsysteem dat bacteriën beschermt tegen virussen die ze eerder zijn tegengekomen.

Het echte geheime ingrediënt dat CRISPR transformeerde tot een krachtig hulpmiddel met de potentie om veel ziekten te behandelen, zijn eiwitten genaamd Cas – “CRISPR-associated sequence” eiwitten. Als het CRISPR-systeem als geheel wordt gezien als “genetische schaar”, dan zijn de Cas-eiwitten de schaar zelf – zij zijn het enzym dat daadwerkelijk het DNA knipt. De CRISPR-sequenties zijn de gids die laat zien waar het DNA moet worden geknipt. Voor deze ontdekking in 2012 wonnen Dr. Emmanuelle Charpentier en Dr. Jennifer Doudna de Nobelprijs voor Scheikunde in 2020 voor het gebruik van het CRISPR/Cas-systeem om DNA nauwkeurig te bewerken. Een volledig vrouwelijk Nobelteam!

Het CRISPR-systeem was niet het eerste hulpmiddel waarmee onderzoekers DNA konden knippen, maar het verspreidde zich als een lopend vuurtje door onderzoekslaboratoria over de hele wereld omdat het gemakkelijker, goedkoper en nauwkeuriger was. Het hebben van een gemakkelijk te gebruiken systeem om DNA nauwkeurig te bewerken heeft gerevolutioneerd hoe onderzoekers in het lab werken. Het kan niet alleen worden gebruikt om genen aan of uit te zetten, maar ook om hun DNA-lettercode te bewerken. Dit biedt veel mogelijkheden voor genetische ziekten zoals de ZvH, waar veranderingen in de DNA-lettercode de hoofdoorzaak van de ziekte zijn.

Sikkelcelziekte aanpakken met CRISPR

Toen wetenschappers eenmaal wisten hoe gemakkelijk het was om DNA te bewerken met het CRISPR-systeem, begonnen veel verschillende bedrijven met de technologie te werken om verschillende ziekten aan te pakken. Waarom richtte de eerste goedgekeurde CRISPR-gebaseerde behandeling zich op sikkelcelziekte en wat is het precies? Laten we ons eerst richten op wat sikkelcelziekte is.

Sikkelcelziekte is een bloedaandoening die rode bloedcellen een sikkelvorm geeft, zoals de letter “C”. Genetisch wordt dit veroorzaakt door een mutatie van een gen genaamd hemoglobine dat rode bloedcellen in staat stelt zuurstof vast te houden. Als rode bloedcellen geen zuurstof naar delen van het lichaam brengen waar het nodig is, kan dit leiden tot een beroerte. De sikkelvormige rode bloedcellen klonteren samen, wat leidt tot verstopte bloedvaten. Met minder rode bloedcellen zijn mensen met sikkelcelziekte anemisch, ervaren ze zwelling van handen en voeten, en extreme vermoeidheid. Sikkelcelziekte wordt recessief overgeërfd. Dit betekent dat beide ouders een defecte kopie van het gen moeten hebben om de ziekte door te geven aan hun kinderen, die 25% kans hebben om de aandoening te erven.

Bedrijven die op zoek waren naar een manier om CRISPR in de kliniek te gebruiken, richtten zich om verschillende redenen op sikkelcelziekte:

• 1) De genetische oorzaak is bekend. Sikkelcelziekte werd voor het eerst beschreven in 1870. Hemoglobine als oorzaak werd voor het eerst opgemerkt in 1927 en de genetische basis werd voor het eerst beschreven in 1949. Het heeft dus een lange geschiedenis!

• 2) De genezing is al bekend! Het verhogen van de hemoglobinewaarden wist de symptomen van de ziekte in wezen uit. Dus bedrijven wisten al wat ze moesten doen om de ziekte te behandelen.

• 3) Het beïnvloedt rode bloedcellen, die slechts ongeveer 120 dagen leven en waarvan het lichaam voortdurend nieuwe aanmaakt. Bovendien worden rode bloedcellen aangemaakt in het beenmerg. Beenmergtransplantaties hebben een lange medische geschiedenis en zijn goed bestudeerd.

• 4) Genetische bewerking kan buiten het lichaam worden gedaan. Omdat beenmergtransplantaties succesvol zijn geweest voor andere toepassingen, waren onderzoekers van plan om beenmergstamcellen eruit te halen, ze te behandelen met CRISPR-technologie, en ze dan weer terug te plaatsen. Dit is een aanpak met een lager risico dan het behandelen van cellen die nog in het lichaam zitten, omdat ze opnieuw konden beginnen als er iets mis zou gaan met het CRISPR-bewerkingsproces, en niemand zou worden geschaad.

Hoe het medicijn werkt

Met een ziekte in het vizier, testten CRISPR Therapeutics en Vertex Pharmaceuticals hun eerste CRISPR-gebaseerde behandeling voor sikkelcelziekte bij een persoon in 2019. Het medicijn, Casgevy, kreeg goedkeuring in het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten in respectievelijk november en december 2023.

Zodra een patiënt is geïdentificeerd, worden beenmergstamcellen verwijderd. Ze worden teruggebracht naar een laboratorium waar ze worden bewerkt met CRISPR-therapie. Deze bewerking wijzigt het defecte hemoglobine-gen dat voorkomt dat rode bloedcellen hun vorm behouden en zuurstof kunnen dragen. Na de bewerking moeten de cellen in het lab worden “gekweekt” – in wezen voeden wetenschappers ze met voedingsstoffen en houden ze nauwlettend in de gaten terwijl ze zich vermenigvuldigen, waardoor de paar cellen die ze hebben bewerkt zich kunnen delen tot vele cellen.

Met de met Casgevy behandelde cellen in handen, worden de cellen vervolgens via een infuus teruggegeven aan de patiënt. Nu kunnen de met Casgevy behandelde cellen zich hechten en veranderen van stamcellen in rode bloedcellen, waarbij nieuwe cellen worden geproduceerd die de gecorrigeerde versie van hemoglobine hebben.

Het goede, het slechte en het lelijke

Zoals bij alle medicijnen zullen er voor- en nadelen zijn. Het voordeel hier (en het is een groot voordeel) is dat dit de eerste levenslange of eenmalige behandeling voor sikkelcelziekte is! Casgevy is in wezen een geneesmiddel voor sikkelcelziekte, wat een fantastische prestatie is voor deze gemeenschap. Echter, zelfs wanneer een medicijn het eerste of beste in zijn soort is, kunnen er nog steeds grote nadelen zijn. In dit geval is Casgevy complex om te produceren, zal het een langzame uitrol hebben, en is het erg duur.

Het bewerken en kweken van de beenmergstamcellen moet gebeuren in een specifieke faciliteit met zeer strikte productieregels. Deze regels vereisen ook wetenschappers met zeer specifieke training en vaardigheden. Dit vermindert hoe snel de behandeling kan worden geproduceerd en verhoogt de kosten die met het medicijn gepaard gaan. De totale behandeling duurt ongeveer 6 maanden.

Voorafgaand aan de infusie van de met Casgevy behandelde cellen, moet de patiënt een hoge dosis chemotherapie ondergaan ter voorbereiding op het ontvangen van de behandeling. Dit kan veel bijwerkingen veroorzaken, zoals uitputting, haaruitval en misselijkheid. Chemotherapie is nodig om bloedstamcellen die in het beenmerg zijn achtergebleven te verwijderen. Met de oude bloedcellen weg, zullen alleen de met Casgevy behandelde cellen in staat zijn om nieuwe rode bloedcellen te produceren.

Er zijn beperkingen aan hoe snel dit type behandeling kan worden uitgerold. In de Verenigde Staten bijvoorbeeld worden momenteel ongeveer 25.000 beenmergtransplantaties per jaar uitgevoerd, maar er leven 100.000 mensen met sikkelcelziekte in de VS. De huidige transplantaties zullen nog steeds moeten plaatsvinden samen met de nieuwe Casgevy-behandelingen. Er is dus een probleem met het opschalen van deze behandeling en het vinden van de capaciteit om aan het huidige systeem toe te voegen.

Ten slotte, en misschien wel het belangrijkst voor veel mensen, is Casgevy erg duur. Met de intensieve handmatige verwerking die Casgevy vereist, heeft het een fors prijskaartje – $2,2 miljoen volgens Vertex. Hoge prijskaartjes zullen waarschijnlijk de norm zijn voor eenmalige medicijnen.

Met dit alles in gedachten is Casgevy nog steeds een enorme sprong voorwaarts voor de sikkelcelgemeenschap en de wetenschap als geheel. De eerste patiënt die in 2019 in de klinische studie werd behandeld, ging elke 4 tot 6 weken naar het ziekenhuis voor bloedtransfusies en haar kinderen begonnen problemen te krijgen op school omdat ze zich zorgen maakten dat ze zou sterven als ze geen behandeling kreeg. Na behandeling met Casgevy heeft ze geen bloedtransfusies meer nodig en zijn haar bloedwaarden gestabiliseerd; ze is in wezen genezen.

Hoe staat het met CRISPR-gebaseerde medicijnen voor de ZvH?

Sikkelcelziekte en andere bloedaandoeningen zijn niet de enige ziekten waar farmaceutische bedrijven naar kijken voor CRISPR-gebaseerde behandelingen. Elke ziekte met een bekende genetische oorzaak is een kandidaat voor een CRISPR-aanpak. Dit geldt ook voor de ZvH.

Er wordt momenteel veel werk verricht in cellen en diermodellen om CRISPR-therapieën te testen die zich richten op verschillende aspecten van de ZvH. Sommige onderzoekers gaan rechtstreeks achter het HTT-gen aan dat de ZvH veroorzaakt, terwijl anderen zich richten op modificatorgenen die de beginleeftijd beïnvloeden. Het hebben van diversiteit in benaderingen is een geweldige zaak!

Er zijn ook farmaceutische bedrijven die zich hebben gecommitteerd aan het gebruik van een CRISPR-gebaseerde aanpak voor de behandeling van de ZvH. Life Edit Therapeutics is een bedrijf dat werkt aan het gebruik van onschadelijke virussen om CRISPR-machinerie af te leveren die alleen de uitgebreide kopie van HTT zal aanpakken om de expressie te verlagen. Tot nu toe hebben ze dit getest in verschillende soorten muizen die de ZvH modelleren en hebben ze gekeken naar verschillende medicijndoses. Hoewel veel mensen momenteel werken aan CRISPR-gebaseerde behandelingen voor de ZvH, zijn geen van deze momenteel in klinische trials.

Waarom zijn er nu geen CRISPR-trials voor de ZvH in de kliniek?

De commerciële goedkeuring van een op CRISPR gebaseerd medicijn baant de weg voor vergelijkbare medicijnen voor andere ziekten, zoals de ziekte van Huntington (ZvH). Het behandelen van een bloedziekte is echter heel anders dan het behandelen van een ziekte die voornamelijk de hersenen aantast. Er zijn veel aspecten van sikkelcelziekte die het de perfecte kandidaat maakten voor het allereerste op CRISPR gebaseerde medicijn. De keerzijde is dat er veel aspecten van de ZvH zijn die het een uitdagende ziekte maken om met CRISPR te behandelen.

Een groot verschil is dat sikkelcelziekte de rode bloedcellen aantast, terwijl de ZvH voornamelijk hersencellen aantast. Bloedcellen zijn gemakkelijk toegankelijk en bloedonderzoek kan worden gebruikt om artsen te laten weten of de bewerking succesvol was. Hersencellen kunnen niet worden bemonsterd om een beeld te krijgen van hoe de behandeling verloopt.

Sikkelcelziekte tast beenmerg aan dat relatief gemakkelijk te manipuleren is en er is veel precedent voor succesvolle beenmergtransplantaties. De ZvH tast de hersenen aan, waarvoor invasieve procedures nodig zijn om toegang te krijgen en we hebben geen vergelijkbaar precedent voor succesvolle behandeling van de hersenen.

Sikkelcelziekte wordt veroorzaakt door het gebrek aan een eiwit, waarvan veel studies hebben aangetoond dat het kan worden toegevoegd om symptomen te laten verdwijnen. We weten nog niet wat de symptomen van de ZvH zal doen verdwijnen. Onderzoekers moeten ook afwegen of ze beide kopieën van HTT of alleen de uitgebreide kopie moeten aanpakken.

Hoewel dit een enorme sprong voorwaarts is voor het gebruik van CRISPR om ziekten te behandelen, willen we ook de verwachtingen temperen over wanneer op CRISPR gebaseerde behandelingen beschikbaar zullen zijn voor de ZvH. Bedrijven gingen eerst voor het laaghangende fruit met sikkelcelziekte. Dit betekent echter niet dat CRISPR niet zal werken voor de ZvH! Op papier is dit een geweldige strategie, de ZvH voldoet aan de genetische vereiste voor zo’n behandeling, en wetenschappers houden van een goede uitdaging. Op CRISPR gebaseerde behandelingen voor hersenziekten zijn zeker op weg naar de kliniek, maar we hebben eerst nog verschillende andere hindernissen te nemen voordat ze kunnen worden toegepast op de ZvH.

Meer informatie

• Lees meer over de eerste sikkelcelpatiënt die in 2019 werd behandeld in de proef.