Het reguleren van herhaling: Controle krijgen over CAG-herhalingen kan de progressie van de ziekte van Huntington vertragen
Veel ziekten worden veroorzaakt door repetitieve DNA-sequenties. Het begrijpen van de regulatie van die repetitieve sequenties kan de sleutel zijn voor het ontwikkelen van therapieën voor de ziekte van Huntington. Een team uit Toronto heeft zojuist onze kennis hierover vergroot.
“Somatische expansie” is een hot topic in onderzoek naar de ziekte van Huntington. Somatische expansie is een proces waarbij CAG-herhalingen in sommige cellen langer worden tijdens het verouderen. Men denkt dat dit bepaalt hoe vroeg HD-symptomen verschijnen. Een groep onderzoekers uit Toronto, Canada heeft onlangs eiwitten geïdentificeerd die een belangrijke rol kunnen spelen bij het reguleren van dit proces. Inzicht in hoe deze eiwitten somatische expansie reguleren bij de ziekte van Huntington kan de sleutel zijn voor het ontwikkelen van therapieën voor CAG-herhaalziekten.
Herhaling is (de) sleutel
De ziekte van Huntington (HD) wordt een “CAG-herhalingsexpansieziekte” genoemd – het wordt veroorzaakt door een toename van het aantal CAG-herhalingen in het huntingtine-gen. Iedereen heeft het huntingtine-gen – sterker nog, iedereen heeft zelfs een repetitieve CAG-sequentie binnen hun huntingtine-gen. Het is alleen zo dat mensen die HD zullen ontwikkelen meer CAG’s hebben binnen het huntingtine-gen vergeleken met mensen zonder HD.
Maar HD is niet de enige ziekte die wordt veroorzaakt door CAG-herhalingen. Er zijn meer dan 70 verschillende ziekten geassocieerd met afbraak van zenuwcellen die worden veroorzaakt door repetitieve DNA-stukken! In zekere zin is dit goed, omdat we kunnen kijken naar het onderzoek naar deze andere ziekten en overeenkomsten kunnen vinden om meer te leren over HD.
Iets wat veel van deze ziekten, veroorzaakt door repetitieve DNA-stukken, gemeen hebben, is iets dat “somatische instabiliteit” wordt genoemd, ook wel “somatische expansie” genoemd. Dit is een biologisch fenomeen waarbij een repetitief DNA-stuk groter wordt in sommige cellen naarmate de persoon ouder wordt. Deze voortdurende expansie van het ziekteveroorzakende CAG-stuk bij HD zou bijdragen aan een versnelde ziekteprogressie. HDBuzz schreef onlangs over somatische expansie, waarover je hier kunt lezen.
Bij HD vindt somatische expansie van het CAG-herhalingsstuk in het huntingtine-gen bij voorkeur plaats in hersencellen. Specifiek in hersencellen die kwetsbaar zijn voor afsterven naarmate iemand met HD ouder wordt. Opkomend wetenschappelijk onderzoek lijkt te suggereren dat als we grip kunnen krijgen op de voortdurende expansie van CAG’s in het huntingtine-gen, we mogelijk hersencellen gezond kunnen houden en kunnen vertragen wanneer symptomen verschijnen. In een perfecte wereld zou dat zelfs kunnen betekenen dat ze nooit verschijnen. Maar om dat te doen, moeten we eerst de ingewikkelde biologische details achter somatische expansie bij HD begrijpen.
Hoe worden CAG’s precies toegevoegd?
DNA bestaat uit 2 complementaire strengen genetisch materiaal, die een dubbele helix vormen. Dit roept misschien beelden op van een zachtjes draaiend, verweven lint uit de biologieles van de brugklas. Elke streng bevat letters van de genetische code – C, A, G of T – die in elkaar grijpen met de genetische code op de complementaire streng als Lego-stukjes.
“Opkomend wetenschappelijk onderzoek lijkt te suggereren dat als we grip kunnen krijgen op de voortdurende expansie van CAG’s in het huntingtine-gen, we mogelijk hersencellen gezond kunnen houden en kunnen vertragen wanneer symptomen verschijnen.”
Wanneer cellen een eiwit moeten maken dat door een bepaald gen wordt gecodeerd, worden de DNA-strengen ontrold en de Lego-stukjes losgemaakt. Nadat het eiwit is gemaakt, klikken de DNA-strengen weer in elkaar, waarbij complementaire strengen hun oorspronkelijke alfabetische partners vinden.
Wanneer het DNA echter een repetitieve sequentie bevat, zoals een lange reeks CAG’s die steeds wordt herhaald, kan het moeilijk zijn om precies te onderscheiden welk Lego-stukje waar hoort. Dit kan ervoor zorgen dat een deel van de genetische code verkeerd wordt uitgelijnd en met de complementaire streng matcht vóór waar het zou moeten. Dit creëert een lus-structuur – de ene streng is mooi recht en de andere heeft een uitgelust stuk DNA zonder partner. Dit is een grote no-no in celbiologie…
Er is een reden waarom je geest het gladde, verweven lint oproept wanneer “dubbele helix” wordt genoemd. DNA-strengen binden altijd aan hun complementaire partner. DNA is nooit enkelstrengs. Als dat wel zo is, grijpen eiwitten onmiddellijk in, door DNA uit de uitgeluste structuur te knippen of toe te voegen die de elegante, zacht gedraaide natuurlijke vorm van DNA bedreigt.
Vaak worden, om ervoor te zorgen dat DNA-strengen opnieuw perfect matchen met hun alfabetische partners, extra letters toegevoegd – zoals het toevoegen van extra Lego’s om ervoor te zorgen dat elk uitlijnt met de bijpassende stukjes aan de andere kant. Dit zorgt ervoor dat beide DNA-strengen aan elke kant overeenkomende partners hebben. Voor het huntingtine-gen kan dit betekenen dat extra CAG-herhalingen worden toegevoegd en de CAG-herhalingsexpansie langer wordt. Het resultaat is vaak een vroeger begin van HD-symptomen. Begrijpen hoe de cel beslist of er DNA-letters moeten worden geknipt of toegevoegd aan een lusstructuur, zou de sleutel kunnen zijn tot het begrijpen van somatische expansie en om deze te beheersen.
Cellulaire bewerkingsbeslissingen gedefinieerd
Onderzoekers van het Hospital for Sick Children (SickKids) in Toronto, Canada hebben onlangs eiwitten geïdentificeerd die een sleutelrol spelen in het cellulaire beslissingsproces van het knippen of toevoegen van DNA aan lussen. Dit werk, onder leiding van Dr. Terence Gall-Duncan en geleid door Dr. Christopher Pearson, werd onlangs gepubliceerd in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Cell. Het werk van het team bij SickKids draagt bij aan ons begrip van somatische instabiliteit bij HD en identificeert eiwitten die kunnen worden gericht voor therapeutisch voordeel.
Het team ontleedde de wetenschap achter een eiwit genaamd RPA – replicatie-eiwit A. De taak van RPA in de cel is om te binden aan DNA wanneer de helix is ontrold en enkelstrengs is. Er is een andere versie van RPA die uniek is voor mensen en apen, wat een alternatieve versie van RPA creëert, genaamd Alt-RPA. Beide versies, RPA en Alt-RPA, binden aan DNA-lussen, zoals degene die worden gecreëerd wanneer CAG’s in het huntingtine-gen hun partner niet kunnen vinden wanneer DNA-strengen worden gescheiden.
De experimenten in dit nieuwe artikel laten zien dat wanneer cellen meer Alt-RPA hebben, CAG-expansies groter worden. Maar wanneer de standaardversie van RPA aanwezig is, worden er minder CAG-expansies toegevoegd. Het lijkt er dus op dat Alt-RPA de cellulaire beslissing controleert om DNA aan lussen toe te voegen, terwijl RPA beslist om te knippen!
Iets anders interessants aan deze bevinding is dat Alt-RPA alleen wordt gevonden bij apen en mensen, met zeer sterke niveaus bij mensen – de enige soort die HD heeft. Dit kan een begin zijn om te begrijpen waarom HD specifiek en alleen mensen treft.
Het team deed een grootschalige interactiestudie om andere eiwitten te identificeren waarmee RPA en Alt-RPA interacteerden. Ze ontdekten dat Alt-RPA specifiek interacteerde met eiwitten die CAG-herhalingsinstabiliteit reguleren! Een van de meest opvallende eiwitten die werd geïdentificeerd en specifiek interacteert met Alt-RPA was MSH3.
“Ze ontdekten dat Alt-RPA specifiek interacteerde met eiwitten die CAG-herhalingsinstabiliteit reguleren!”
MSH3 is een belangrijke regulator van de leeftijd waarop symptomen beginnen bij HD en werd oorspronkelijk geïdentificeerd uit monsters die door duizenden HD-families werden gegeven voor een studie genaamd Gem-HD. Het hebben van veel monsters van HD-families, uit studies zoals GeM-HD en Enroll-HD, heeft de identificatie van genen die de leeftijd van symptoombegin modificeren, zoals MSH3, snel vooruit geholpen. Dit nieuwe werk van de groep bij SickKids kan de link zijn om te begrijpen hoe MSH3 helpt bij het controleren van somatische expansie in het huntingtine-gen.
Het team testte het effect van het veranderen van RPA-niveaus in muizen die een ziekte modelleren die vergelijkbaar is met HD – spinocerebellaire ataxie (SCA1), die ook wordt veroorzaakt door een CAG-herhaling. Toen ze de niveaus van de standaardversie van RPA verhoogden, verbeterden de symptomen van de SCA1-muizen, inclusief de instabiliteit van hun CAG-herhalingen.
Wat betekent dit allemaal voor HD?
Er zijn verschillende bedrijven die momenteel werken aan medicijnen als behandelingsoptie voor HD die zich richten op MSH3 als een modifier geassocieerd met somatische instabiliteit. Voyager Therapeutics werkt aan de ontwikkeling van een onschadelijk virus dat zich richt op MSH3 en in het bloed kan worden geïnjecteerd om de hersenen te bereiken. LoQus23 Therapeutics werkt aan het targeten van MSH3 met behulp van kleine moleculen die als pil kunnen worden ingenomen. Pfizer is ook op de MSH3-bandwagon gesprongen en test medicijnen om richting klinische trials te gaan.
Deze nieuwe resultaten van het team bij SickKids betekenen echter niet dat we RPA of Alt-RPA al klaar zijn om aan de medicijnlijst toe te voegen. Dit werk moet nog worden getest in muizen die HD modelleren om te zien of het veranderen van deze eiwitten het gedrag en de moleculaire effecten geassocieerd met HD kan verbeteren. Ze brengen de onderzoekswereld echter wel dichter bij het begrijpen van het precieze mechanisme dat somatische instabiliteit controleert. Precies weten hoe de cel de beslissing neemt om DNA toe te voegen of te knippen wanneer een lusstructuur wordt gevormd, opent de deur voor het ontwerpen van meer medicijnen om te testen in trials, niet alleen degene die zich richten op MSH3.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
