We zijn terug bij @hdfcures voor dag 2! De lezingen van vanmorgen zullen gericht zijn op de planning van klinische proeven en op therapeutische updates voor klinische onderzoeken. Het enorme aantal lezingen over proeven op mensen in vergelijking met voorgaande jaren is bemoedigend!

Stand van zaken van het klinisch onderzoek

Een beter systeem voor het categoriseren van ziekten

De eerste lezing van deze sessie is van Jeff Long van de Universiteit van Iowa, die zal praten over het plannen van klinische proeven met behulp van het Integrated Staging System (HD-ISS) van de ziekte van Huntington. We hebben hier gisteravond en in een recent Buzz-artikel over gesproken (https://en.hdbuzz.net/325 ).

Dr. Long vat de verschillende stadia (0-3) van de ZvH samen en laat zien hoe hersengebieden, biomarkers en neurologische tests hun plaats hebben in de nieuw gedefinieerde stadia van de ZvH.

Voor diverse studies vatte Dr. Long ook samen in welke stadia de patiënten zich bevonden. Voor het tominersen GENERATION-HD-onderzoek en de meeste andere onderzoeken bevonden de patiënten zich in stadium 3. Onderzoek uitvoeren bij mensen in stadium 1 is op dit moment waarschijnlijk niet haalbaar vanwege de beperkte veranderingen die in deze groep worden waargenomen. Het lijkt erop dat fase 2 aangewezen is - met de huidige onderzoeksresultaten is het mogelijk om klinisch onderzoek te doen bij personen in deze fase.

Dr. Long gebruikt statistische modellen en toont aan met een voorbeeld hoe men kandidaten voor deelname aan een studie zou kunnen selecteren. Hij baseert zich op wat we weten over de progressie in fase 2. Het is erg belangrijk dat genoeg personen deelnemen aan de verschillende deelaspecten om de studie voldoende “kracht” te geven. Dit stelt onderzoekers in staat definitieve conclusies te trekken.

Hij wijst erop dat het ontwikkelen van deze modellen om betere studies te ontwerpen duizenden datapunten vereist, elk afkomstig van een andere persoon in een ZvH observatie-studie. Zonder deelname aan Enroll-HD, PREDICT-HD, TRACK-HD en andere onderzoeken is dit werk niet mogelijk.

Het gebruik van computers en robots om de ZvH-biologie te begrijpen

Onze volgende lezing is van Dr. Steve Finkbeiner, die zal praten over het gebruik van kunstmatige intelligentie (AI) om naar de ZvH te kijken bij patiënten en in verschillende diermodellen. HDBuzz schreef onlangs over AI en hoe dit ons inzicht kan veranderen om HD te begrijpen.

Steve probeert de grote complexiteit van de biologie van de ZvH vast te leggen door wiskunde en computermodellering toe te passen op de vele veranderingen die worden waargenomen in cellen die in een schaal groeien.

Het team van Steve gebruikte AI ook om te voorspellen welke cellen zouden sterven en wanneer door te kijken naar de celvorm en enkele markeringen/merkers. Ze ontdekten dat hun computers veel nauwkeuriger waren dan mensen! Op basis van enkele structurele kenmerken die wetenschappers nog niet eens hadden ontdekt vonden de computers nieuwe manieren om te voorspellen of cellen zouden leven of sterven!

Deze modellen onderscheiden gezonde cellen van Parkinsoncellen en gezond weefsel van Alzheimerweefsel met een nauwkeurigheid tot 97% - iets wat zelfs voor een getrainde patholoog onmogelijk zou zijn. AI-tools zoals deze zouden enorme gamechangers kunnen zijn voor ziekten die spontaan ontstaan, zoals Parkinson. Maar de groep van Steve is erg enthousiast over het toepassen van deze tools om meer te leren over de ZvH.

Omdat AI dingen kan zien die mensen niet kunnen zien, vraagt Steve zich af of we AI niet kunnen gebruiken om meer inzicht te krijgen in experimenten of om ze zelf te plannen! Zijn meest recente plannen richten zich op “hoe maak je een zieke cel gezond”.Kunnen zijn computers een model van de ZvH en een effectieve behandeling ontwikkelen?

Biomarkers in ZvH-onderzoek

Nu is het de beurt aan onze eigen Dr. Ed Wild! Ed zal het hebben over ZvH-biomarkers - dingen die we kunnen meten zodat we een beeld krijgen van de progressie van de ziekte bij een persoon.

ZvH-wetenschappers zijn al heel lang op zoek naar een ZvH-biomarker. Ed schetst in een korte historiek de zoektocht naar een ZvH-biomarker. Het heeft ongeveer 20 jaar geduurd om op het punt te komen waarop we echt aan het begin staan van betrouwbare biomarkers voor de ziekte.

Hij sprak over de uitdaging om naar de huntingtineniveaus in de hersenen te kijken en hoe die indirect gemeten kunnen worden in ruggenmergvocht of bloed. Het is tot nu toe erg moeilijk geweest om onderscheid te maken tussen de verlengde en niet-verlengde vormen (van huntingtine).

Ed beschreef ook de uitdagingen voor de huidige proeven. Hoewel er recent teleurstellingen zijn geweest, hebben de proeven allemaal om verschillende redenen gefaald of werden ze voortijdig gestopt. De Wave PRECISION-onderzoeken”raakten hun doel niet”, wat betekent dat ze de HTT niet verlaagden. Het uniQure-onderzoek raakte zijn doel wel, maar het lage aantal patiënten tot nu toe maakt de gegevens variabel. En zoals we onlangs hebben vernomen, is het segment van de proef met de hogere dosis gepauzeerd.

Nu geeft Ed details over het werk aan NfL - neurofilament light - een biomarker die tijdens de voordrachten gisteren werd besproken. In elke test tot nu toe blijkt NfL een uitstekende biomarker voor de ZvH in zowel CSF als in bloed. Hoewel NfL momenteel niet als officiële biomarker in proeven is opgenomen, lijkt alles in die richting te gaan. Om ons daarbij te helpen, worden in veel huidige onderzoeken monsters verzameld om NfL-niveaus te volgen. Goed nieuws voor het nauwkeurig volgen van de voortgang van de ZvH!

Ed ging ook in op beeldvormende biomarkers, zoals hersenscans, en digitale biomarkers afkomstig van smartwatches en smartphones. Deze hebben momenteel complexe resultaten, maar worden volop bestudeerd en ontwikkeld.

Om af te ronden stelt Ed dat we klaar zijn om al deze strategieën toe te passen tijdens klinische proeven, en dat we zoveel mogelijk moeten blijven leren van bestaande humane stalen.

Na een korte paneldiscussie pauzeren we voor de lunch, maar we zijn vanmiddag terug voor updates van VEEL verschillende farmaceutische bedrijven over huidige klinische ZvH-onderzoeken. Blijf kijken!

Updates van lopende klinische onderzoeken

Het eerste deel van de sessie van vanmiddag zal bestaan uit korte lezingen over de ZvH klinische onderzoeken in uitvoering.

Triplet Therapeutics – SHIELD-HD natural history studie en klinische ontwikkeling van TTX-3360

Eerst komt Dr. Irina Antonijevic van Triplet Therapeutics die zal praten over de SHIELD-HD-studie, een natuurhistorisch onderzoek dat mensen met de ZvH volgt om meer te weten te komen over de verlenging van de CAG-herhalingen in de loop van de tijd.

De aanpak van Triplet is anders dan die van vele andere bedrijven die ZvH-therapieën ontwikkelen. Ze richten zich niet op HTT-verlaging, maar op een genetische modificator waarvan ze denken dat deze het begin van symptomen kan vertragen. Voordat ze een medicijn testen, bestuderen ze mensen in een twee jaar durend observatieonderzoek genaamd SHIELD-HD, dat hen moet helpen de meest effectieve manieren te ontwikkelen om veranderingen in vroege ZvH te meten.

SHIELD-HD is verspreid over 9 locaties in 5 landen met ongeveer 70 ingeschreven deelnemers. Ze kijken naar verschillende biomarkers waaronder beeldvorming van de hersenen, CSF-analyse en andere metingen. Ongeveer de helft van de deelnemers aan SHIELD-HD heeft de test voltooid en Triplet verwacht de gegevens van de eerste deelnemers te kunnen analyseren in het eerste kwartaal van 2023.

Triplet heeft het niveau van een genetische modifier, een eiwit genaamd MSH3, gemeten na behandeling met hun medicijn TTX-3360 en heeft in ZvH-modellen aangetoond dat het medicijn MSH3-niveaus lijkt te verlagen zoals ze hoopten. Irina presenteerde ook gegevens die suggereren dat MSH3-spiegels mogelijk hoger zijn bij patiënten in meer gevorderde stadia van de ziekte, wat belangrijk is om weten omdat dit het doel van hun medicijn is.

uniQure – AMT-130 proeven

De volgende is Ricardo Dolmetsch van uniQure met een update over AMT-130, een gentherapie voor de ZvH die tot doel heeft de HTT-niveaus te verlagen.

AMT-130 is een onschadelijk virus dat tijdens een hersenoperatie wordt geïnjecteerd in een deel van de hersenen dat het striatum wordt genoemd. Van daaruit worden de speciale genetische instructies die in het virus zijn gecodeerd in elke cel ingebouwd, zodat deze zelf het HTT-verlagende molecuul kunnen produceren.

De klinische proef wordt uitgevoerd in de VS en in Europa. De deelnemers krijgen ofwel een hoge of een lage dosis van het medicijn, of krijgen een schijnoperatie zonder medicijn. Na de operatie worden ze 3 tot 5 jaar gevolgd waarbij diverse biomarkers en verschillende ZvH-tekenen en symptomen worden gemeten en hun evolutie geobserveerd.

Houd in gedachten dat dit een zeer kleine proef is (26 mensen in de VS en 15 in Europa) en met als belangrijkste doelen kijken naar de veiligheid van AMT-130 en of het huntingtine wordt verlaagd - kijken naar de impact op het vertragen van de symptomen volgt later.

Bij patiënten met de lage dosis van het medicijn werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen. Echter voor degenen met de hoge dosis, ondervonden 3 personen ernstige bijwerkingen. Gelukkig zijn ze alle 3 niet meer in het ziekenhuis en zijn er 2 volledig en de derde substantieel hersteld. Dit heeft ertoe geleid dat de dosering met de hoge medicijn-dosis tijdelijk is opgeschort en dat de patiënten in dit deel van het onderzoek in de toekomst zeer nauwlettend zullen worden opgevolgd.

Aanvullende aankondigingen over de status van deze deelnemers en over andere bijwerkingen bij de groep met de hoge dosis, en een beslissing om eventueel met de test verder te gaan, zullen later dit jaar volgen, waarschijnlijk rond oktober. Onmiddellijk nadat de deelnemers het medicijn hadden gekregen, piekten de niveaus van een biomarker genaamd NfL, maar na verloop van tijd lijken de waarden terug te keren naar de basislijn en zijn ze niet significant hoger dan bij de controlegroep.

Voor de wetenschappers bij uniQure is het hoopgevend dat de niveaus van het afwijkend huntingtine-eiwit in de loop van de tijd lijken af te nemen na de behandeling. Het is echter nog vroeg en het aantal deelnemers is erg klein. We hebben goede hoop dat de groep met hoge doses kan worden hervat met nieuwe veiligheidsmaatregelen - al 14 van de 16 geplande deelnemers voor deze groep hebben de operatie ondergaan.

PTC Therapeutics – Updates voor de PIVOT-HD test van PTC-518 voor HTT-verlaging

Vervolgens zal Amy-Lee Bredlau van PTC Therapeutics spreken over het HTT-verlagende medicijn PTC-518, een splitsingsmodulator. Het kan de verwerking van de huntingtine-boodschap veranderen en leiden tot lagere niveaus huntingtine-eiwit.

PTC heeft aangetoond dat het behandelen van ZvH-muizen met hun medicijn de niveaus verlaagt van het huntingtine-boodschapmolecuul in het bloed en in het eiwitmolecuul in de hersenen.

PTC-wetenschappers hebben ook aangetoond dat het medicijn veelbelovend is bij mensen. Ze ontdekten dat hoe meer PTC-518 aan patiënten wordt gegeven, hoe meer de huntingtine-niveaus afnemen. Ze laten ook zien dat de effecten van dit medicijn omkeerbaar zijn. Dit betekent dat PTC bij gezonde personen heeft voldaan aan de fase I-onderzoeksdoelstellingen en doorgaat naar de volgende klinische testfase.

Nu wordt een fase II-studie uitgevoerd bij mensen met de ZvH. PTC zal kijken naar de veiligheid van het medicijn bij een veel groter aantal deelnemers (162) en ze zullen ook controleren hoe goed het medicijn de huntingtinespiegels verlaagt. In deze proef worden 2 verschillende doses van het medicijn toegediend en er zal ook een controle/placebogroep zijn. Afhankelijk van de resultaten van deze 2 groepen kan er later een extra dosisgroep komen.

Om in aanmerking te komen voor deze studie moeten deelnemers 25 jaar oud zijn met een CAG-cijfer tussen 42 en 50. Deelnemers moeten echter perfecte TFC en UHDRS scores hebben, dit zijn klinische statistieken die het dagelijkse functioneren en de bewegingssymptomen van de ZvH meten.

PTC erkent dat dit frustrerend kan zijn voor patiënten, aangezien de criteria streng en nogal ingewikkeld zijn. Ze hopen echter dat ze, door een zeer specifieke patiëntenpopulatie in de studie te hebben, later in staat zullen zijn om een veel grotere fase III-studie uit te voeren, die open zal staan voor een breder scala aan mensen met de ZvH.

“Het enorme aantal gesprekken over proeven op mensen in vergelijking met voorgaande jaren is zo bemoedigend! ”

PTC-518 is een oraal huntingtine-verlagend medicijn dat verschilt van het Novartis-medicijn branaplam. Ondanks de opschorting van de branaplam-proef is er hoop dat PTC-518 nog steeds succesvol kan zijn.

Wave Life Sciences – WVE-003 voor selectieve verlaging van verlengd HTT in de SELECT-HD-proef

De volgende spreker is Danlin Xu van Wave Life Sciences die met ons zal praten over WVE-003, een ASO-huntingtine-verlagende therapie die specifiek gericht is op de afwijkende vorm van het huntingtine-eiwit.

WVE-003 richt zich op een specifiek genetisch kenmerk dat alleen wordt gevonden in het verlengde huntingtine-gen en het zou dus mogelijk alleen de toxische vorm van het eiwit kunnen verlagen. Niet iedereen met de ZvH heeft dit kenmerk, dus dit medicijn zou slechts een deel van de mensen met de ZvH kunnen helpen.

Zoals Roche’s medicijn tominersen is WVE-003 een ASO dat spinaal wordt toegediend. Wave gebruikt echter een ander soort chemie om hun ASO’s te produceren. Zij denken zo beterwerkende medicijnen te produceren die specifieke genetische berichten als doel hebben.

De vorige ASO’s van Wave werkten niet zoals verhoopt - ze hadden geen negatieve impact, maar ze verlaagden de huntingtine-niveaus evenmin. Een probleem was dat hun medicijnen niet eerder in ZvH-muismodellen was getest omdat die muizen niet de juiste genetische handtekening hadden. Wave heeft nu echter een muismodel dat wel voldoet.

In dit model hebben ze aangetoond dat WVE-003 alleen de toxische vorm van het huntingtine-eiwit verlaagt, niet de gezonde vorm. Na de behandeling zagen ze dat dit huntingtine-verlagende effect minstens 12 weken aanhield.

Wave rekruteert nu ZvH-patiënten voor hun nieuwe SELECT-HD-studie en onderzoekt WVE-003 bij mensen in Australië, Canada en Europa. Iedereen die voor de proef wordt gerekruteerd is voorafgaand getest op de aanwezigheid van de genetische handtekening waarop het medicijn zich richt.

Om zeker te zijn dat hun medicijn correct werkt en alleen gericht is op het afwijkende huntingtine-eiwit, heeft Wave een speciale test ontwikkeld waarbij alleen gezond eiwit wordt gemeten en waarvan de niveaus niet worden beïnvloed door het medicijn. De proef zal worden uitgevoerd met een adaptief ontwerp, wat betekent dat de hoeveelheid medicijn en frequentie van toediening tijdens de proef kunnen veranderen op basis van data afkomstig van deelnemers.

Annexon Biosciences – ANX-005 om moleculaire afbraak tussen hersencellen te behandelen

Ellen Cahir-MacFarland van Annexon zal hierna spreken over hun aanvullende C1q-targetingtherapie ANX-005.

Annexon richt zich op het C1q-eiwit, een belangrijk eiwit voor een deel van de immuunrespons dat complementsysteem wordt genoemd. C1q is een interessant doelwit omdat we weten dat mensen met de ZvH zenuwontsteking ervaren die volgens Annexon wordt veroorzaakt door complement.

Tijdens de groei van ons lichaam speelt C1q een belangrijke rol. Het zorgt voor de juiste vorming van onze hersencircuits door onjuiste verbindingen binnen de groeiende “boom” die ons zenuwstelsel is, weg te “snoeien”. Dit proces lijkt onjuist te worden gereactiveerd bij ziekten zoals de ZvH, en C1q-activiteit is gekoppeld aan zenuwontsteking die bij patiënten wordt waargenomen.

ANX005 is getest in een klinische studie en lijkt te werken door het complementsysteem aan te pakken. Annexon onderzocht ook de ZvH-symptomen van de deelnemers, en in een subgroep van de deelnemers leek het alsof de symptoomvoortgang werd vertraagd, wat goed nieuws is. Dit suggereert dat deze personen baat kunnen hebben bij een behandeling met ANX005. Annexon zal waarschijnlijk een grotere fase 2-studie uitvoeren om deze resultaten te bevestigen.

Belangrijk echter om op te merken is dat de NfL-niveaus, een biomarker voor neurodegeneratie, niet verbeterden met een medicamenteuze behandeling, dus het beeld is nog niet helemaal duidelijk en er moet nog verder worden gewerkt.

SAGE Therapeutics – SAGE-718 voor de behandeling van cognitieve symptomen

Aaron Koenig van SAGE is nu aan de beurt. Het medicijn SAGE-718 heeft tot doel de cognitieve symptomen van mensen met de ZvH te verbeteren.

Cognitieve symptomen bij huntington kunnen een grote impact hebben op de levenskwaliteit. Hoewel het belangrijk is medicijnen te hebben die de oorzaak van de ziekte aanpakken, moeten we ons ook richten op de symptomen, en dat kan het dagelijks leven van patiënten verbeteren.

Een molecuul genaamd 24S-HC dat zich richt op speciale zenuwcelreceptoren is verminderd bij mensen met de ZvH. SAGE-718 is erop gericht deze receptoren aan te pakken, zodat ze weer goed werken, wat volgens SAGE de cognitieve symptomen van de ziekte zal verminderen.

In het PERSPECTIVE-programma van SAGE worden 2 onderzoeken uitgevoerd - één heet DIMENSION, het andere SURVEYOR.

DIMENSION is een fase 2-studie die SAGE-718 wil testen bij mensen met de ZvH. SAGE wil tijdens het onderzoek meten hoe de symptomen veranderen en evolueren, vooral de cognitieve symptomen. De SURVEYOR-studie, ook fase 2, test eveneens SAGE-718 maar de studie omvat aanvullende metingen van het functioneren in het dagelijks leven, zoals het vermogen om boodschappen te doen of te presteren in een rijsimulator.

SAGE gebruikt standaard cognitieve ZvH-tests maar heeft ook een nieuwe meting ontwikkeld die Hi-DEF-schaal wordt genoemd en die het dagelijks functioneren meet. Hoe goed zijn deelnemers in staat om taken uit te voeren zoals autorijden, boodschappen doen, enzovoort.

Prilenia Therapeutics – PROOF-HD studie om pridopidine te testen

De laatste lezing van deze sessie komt van Michael Hayden van Prilenia en professor aan de UBC. Hij zal met ons praten over pridopidine dat wordt getest in de PROOF-HD klinische studie.

Pridopidine is een medicijn dat oraal wordt ingenomen en waarvan wordt gedacht dat het zich richt op een eiwit dat de sigma-1-receptor wordt genoemd. Dit eiwit wordt gevonden in hersengebieden die belangrijk zijn bij de ZvH. Steeds meer gegevens in ZvH-modellen hebben het effect van pridopidine op sigma-1 bevestigd.

Er zijn nu een aantal onderzoeken gepubliceerd die aantonen dat een zenuwbeschermend effect en betere zenuwcelverbindingen lijken te ontstaan bij verschillende ZvH-modellen en -systemen wanneer ze worden behandeld met pridopidine.

De PRIDE-HD klinische studie testte pridopidine bij mensen maar voldeed niet aan de klinische eindpunten. Er bleef echter een sprankel hoop toen de wetenschappers van Prilenia achteraf een bepaalde meting onderzochten die TFC wordt genoemd.

Herinner u dat bij deze achterafanalyses, ook bekend als post-hoc analyses, vragen worden gesteld over klinische onderzoeksgegevens waarvoor de studie niet was ontworpen. We moeten dus voorzichtig zijn bij het interpreteren van deze conclusies.

In deze analyse leek het erop dat de NfL-spiegels stabiliseerden na behandeling met pridopidine. Samen met de mogelijke verbetering van het functioneren (TFC), plant Prilenia nog een fase III-studie voor dit medicijn die PROOF-HD wordt genoemd.

Rekrutering voor de studie is beëindigd, deelnemers gaan nu de open-label extensie in waar ze pridopidine kunnen blijven gebruiken als ze dat willen. We mogen in het tweede kwartaal van 2023 gegevensupdates verwachten, dus houd deze pagina in het oog voor meer nieuws over pridopidine.

Het is nu tijd voor een pauze maar we komen zo snel mogelijk terug met meer tweets als we aan de volgende sessie beginnen: systeembiologische benaderingen om de ZvH te bestuderen.

Interacties tussen neuronen en andere cellen in de hersenen

Tijdens de namiddagsessie zullen we ons alleen concentreren op een lezing van Dr. Michelle Gray van de Universiteit van Alabama in Birmingham, die ons zal spreken over de interactie tussen verschillende celtypes in het brein.

Michelle en haar lab werken aan astrocyten - een type hersencel waarvan men denkt dat het erg belangrijk is voor de werking van het zenuwstelsel en specifiek voor de ZvH. Het lijkt erop dat in de ZvH, astrocyten zich vreemd gedragen en dat ze meer kans hebben om snel te sterven in de ZvH-hersenen in vergelijking met controlemodellen en -systemen.

Michelle’s team is in staat in een ZvH-muismodel het huntingtine-eiwitniveau enkel in astrocyten te verlagen, en dit lijkt de tekenen en symptomen van de ZvH bij deze dieren te verbeteren. Wanneer HTT-niveaus in deze astrocytcellen worden verlaagd, zijn er significante niveauveranderingen in moleculen die door hersencellen worden gebruikt om te communiceren, in het bijzonder in een molecule die GABA wordt genoemd.

Veranderingen in GABA-niveaus laten vermoeden dat astrocyten in dit model mogelijk anders werken. Michelle wilde uitzoeken waarom er veranderingen waren in GABA en ze ontdekte dat een groep eiwitten die een belangrijke taak heeft in het transport, hiervoor verantwoordelijk is.

Interessant is dat we weten dat GABA-signaalverwerking verandert in ZvH-muismodellen, met name in cellen die medium stekelige neuronen (medium spiny neurons) worden genoemd, en die in ZvH-hersenen vaak vroeg afsterven. Michelle en haar onderzoeksteam wilden uitzoeken of deze twee bevindingen met elkaar verband houden.

Veranderingen in GABA-niveaus kunnen belangrijke gevolgen hebben voor de manier waarop hersencellen met elkaar communiceren. Michelle en haar medewerkers maten elektrische impulsen in de hersenen van ZvH-muizen en stelden vast dat de signaalverwerking was veranderd.

Haar conclusie is dat astrocyten kunnen bijdragen aan onevenwicht in de signaalverwerking van hersencellen die men voorheen niet kende.

Daarmee zijn de lezingen voor vandaag afgerond. We zijn morgen terug om je meer opwindende updates te brengen over het nieuwste en beste HD-onderzoek dat hier aan bod komt!

Voor meer informatie over de Hereditary Disease Foundation, bezoek hun website. Voor meer informatie over de wetenschap die wordt besproken op #HDF2022, stem je af op een live webinar op 15 september om 12.00 uur EST! Registreer hier Je kunt HDF ook volgen op Facebook, Instagram en Twitter om ervoor te zorgen dat je toekomstige webinar-updates niet mist.

Deel