Updates van uniQure over hun gentherapie voor de ziekte van Huntington

uniQure is een bedrijf dat gespecialiseerd is in gentherapie, en ze hebben gewerkt aan een experimenteel medicijn voor de ziekte van Huntington (HD), genaamd AMT-130, dat wordt toegediend via hersenoperatie. Dit is een ongekende genetische benadering voor de behandeling van HD, en veiligheid is de topprioriteit voor de eerste menselijke studies. Een persmededeling en openbare presentatie op donderdag 23 juni kondigde 12-maands data aan over veiligheid en huntingtin-verlaging, van het eerste cohort (groep) van 10 mensen met HD die de operatie ondergingen. HDBuzz had ook de gelegenheid om te spreken met Dr. Ricardo Dolmetsch, President van Research and Development bij uniQure, om wat extra duidelijkheid te krijgen over wat werd gedeeld. Over het algemeen werden het medicijn en de operatie goed verdragen, zonder dat er tot nu toe grote veiligheidsproblemen optraden. Het kan moeilijk zijn om huntingtin-verlagingsdata van zo’n kleine groep te interpreteren, maar wat er tot nu toe is, ziet er veelbelovend uit – laten we onderzoeken wat het betekent en wat er volgt voor deze studie.

De eerste gentherapie voor HD

Laten we beginnen met een opfrissing van de basis van deze studie. Gentherapie is een techniek die erop gericht is om de kerninstructies waaruit levende wezens zijn opgebouwd permanent te wijzigen. Er zijn verschillende doelen en verschillende methoden voor het transporteren van dergelijke medicijnen naar delen van het lichaam en de hersenen, maar het belangrijkste punt is dat gentherapie gericht is op permanentie, een eenmalige toediening, om een genetische ziekte bij de wortel te behandelen. De meeste HD-gentherapieën zijn gericht op een techniek genaamd huntingtin-verlaging, die zich richt op het huntingtin-gen of zijn genetische boodschappermolecuul, RNA. Het doel is om het gen uit te schakelen en de hoeveelheid schadelijk huntingtin-eiwit dat zich ophoopt in de hersenen te verminderen, met als doel het verergeren van HD-symptomen te vertragen.

uniQure ontwikkelt een HD-gentherapie genaamd AMT-130. Ze gebruiken een benadering waarbij een stuk kunstmatig genetisch materiaal wordt verpakt in een onschadelijk virus en direct wordt afgeleverd aan het deel van de hersenen dat het meest wordt aangetast door HD, het striatum. Dit vereist een enkele chirurgische procedure waarbij minuscule gaatjes in de schedel worden gemaakt en kleine naalden worden gebruikt om het virus op zes verschillende locaties diep in de hersenen te injecteren. Het medicijn verspreidt zich in veel hersencellen en zet kleine fabrieken op voor het produceren van een type genetische microboodschap die de cel vertelt om minder huntingtin-eiwit te maken.

De stand van zaken van uniQure’s HD klinische studies

uniQure besteedde verschillende jaren aan het testen van hun medicijn in verschillende labmodellen en dieren, waaronder varkens die het HD-gen hebben. Toen het erop leek dat ze veilig huntingtin-verlaging konden bereiken in een groot dierenbrein, begonnen ze in 2020 aan de eerste studie bij mensen, bekend als HD-Gene-TRX1. Tot nu toe zijn 36 mensen ingeschreven in verschillende cohorten (groepen) van deze studie in de VS en Europa, sommigen krijgen een lage dosis AMT-130, sommigen krijgen een hoge dosis, en sommigen krijgen een imitatieoperatie, waarbij geen naalden worden gebruikt en geen medicijn wordt gegeven maar wel de kleine gaatjes worden gemaakt.

De persmededeling van vorige week en een op investeerders gerichte presentatie van uniQure deelden wat data, van slechts het eerste cohort van 10 deelnemers met HD. 6 van deze personen kregen de lage dosis AMT-130, en 4 zaten in de “controle”groep die een imitatieoperatie had. Naast het aantonen dat het medicijn en de procedure veilig en goed verdragen waren, kon uniQure huntingtin-verlagingsdata delen van 7 van de deelnemers, 4 in de AMT-130 groep en 3 in de controlegroep.

De zeer kleine aantallen mensen betekenen dat de data variabel is en met voorzichtigheid geïnterpreteerd moet worden. Dat gezegd hebbende, kan er reden zijn voor opwinding, zelfs met zo’n kleine groep.

Wat werd gedeeld in de persmededeling?

De persmededeling van 23 juni deelde basisdata over de bijwerkingen van de chirurgische procedure, niveaus van huntingtin na 1 jaar, en een eiwit genaamd NfL dat kan fungeren als een indicator van hersengezondheid. In wezen behandelt wat ze deelden veiligheid eerst en vooral, gevolgd door een “biomarker” van hoe hersencellen zouden kunnen reageren op de behandeling, en een maat van of het medicijn biologisch werkt zoals het bedoeld is – dit staat bekend als “target engagement”.

Veiligheid & Verdraagbaarheid

Dit is het eenvoudigste onderdeel om te interpreteren en is solide goed nieuws. De 10 deelnemers werden gedurende 1 jaar nauwlettend gevolgd, en de belangrijkste bijwerkingen die ze ervoeren waren gerelateerd aan de operatie, die over het algemeen zeer goed werd verdragen. De operatie kan het grootste deel van een dag duren, en één persoon had een bloedstolsel door urenlang immobiel te zijn, wat kort daarna oploste. Een andere persoon ervoer delirium na de operatie, een periode van ernstige verwarring die soms gebeurt na anesthesie, en dit loste ook snel op. Dat waren de meest ernstige bijwerkingen; andere voorbeelden van minder ernstige waren hoofdpijn na de operatie, en pijn of duizeligheid na lumbale puncties om monsters van ruggenmergvloeistof te nemen.

Metingen in ruggenmergvloeistof

De 10 deelnemers in het eerste cohort hadden lumbale puncties voordat ze de operatie hadden (“baseline”) en vervolgens 1, 3, 6, 9 en 12 maanden later. Dit was om uniQure toe te staan veranderingen in niveaus van huntingtin te meten evenals andere biomarkers, zoals NfL, die kunnen helpen om een beeld te geven van hersengezondheid.

• Biomarkers: Tijdelijke toename in NfL

  Een biomarker is iets in het lichaam dat gemeten kan worden om ons een beeld te geven van een aspect van iemands gezondheid. Voor een neurodegeneratieve ziekte zoals HD verandert een ideale biomarker betrouwbaar naarmate dingen verslechteren, en keert terug met behandeling. NfL, dat wordt vrijgegeven door zieke hersencellen, neigt toe te nemen naarmate HD vordert, dus het wordt steeds meer gemeten als onderdeel van menselijke klinische studies. Een kortdurende toename in NfL kan echter ook verschillende soorten stress op hersencellen aangeven, zoals die tijdelijk veroorzaakt door een invasieve hersenoperatie. Zoals verwacht hadden de HD-Gene-TRX1 deelnemers die het medicijn kregen een toename in NfL die omhoog ging direct na de operatie en langzaam terugkeerde naar baseline niveaus. Voor degenen die schijnoperatie hadden en geen naalden of medicijn, bleven NfL niveaus ongeveer hetzelfde gedurende die periode.

• Target engagement: verlaagde huntingtin niveaus

  Het doel van uniQure’s therapie, vanuit biologisch standpunt, is om de genetische “boodschap” te targeten die gecreëerd wordt door het huntingtin-gen, zodat minder huntingtin-eiwit wordt gemaakt in hersencellen. Dus voor AMT-130 betekent “target engagement” lagere niveaus van huntingtin. Ze konden alleen nauwkeurige voor-en-na metingen maken in een subset van deelnemers, maar ondanks deze hindernis ziet het er al uit alsof AMT-130 huntingtin-eiwit zou kunnen verlagen. Voor mensen die het medicijn kregen, vonden ze dat huntingtin niveaus daalden over tijd, en tegen 12 maanden waren ze gemiddeld ongeveer 50% lager. De mensen in de schijnoperatiegroep hadden veel variabiliteit in de niveaus van huntingtin in hun ruggenmergvloeistof maar zagen er redelijk stabiel uit. Nogmaals, de aantallen zijn veel te klein om over statistische significantie te praten, maar over het algemeen lijkt het alsof het medicijn doet wat het ontworpen is om te doen.

De beproevingen van het meten van huntingtin

Idealiter zouden we een slimme manier hebben om direct in de hersenen te kijken naar huntingtin niveaus voor en na behandeling, en wetenschappers werken aan tracers die ons precies dat zouden laten doen, maar deze zijn nog niet klaar om te gebruiken in medicijnstudies. In plaats daarvan meten wetenschappers de zeer kleine hoeveelheden huntingtin-eiwit gevonden in ruggenmergvloeistof als proxy, en deze metingen zijn een technische uitdaging voor het hele veld van HD-onderzoek. Van de 10 mensen in dit deel van de uniQure studie konden de onderzoekers alleen betrouwbare huntingtin-verlagingsdata krijgen van 7; 4 mensen die het medicijn kregen en 3 die de schijnbehandeling kregen. Dit betekent dat we kijken naar data van een zeer klein aantal mensen dus, hoewel dingen de goede kant op lijken te gaan, moeten we nog steeds voorzichtig zijn.

Een andere overweging is dat uniQure’s medicijn zowel gezond als schadelijk huntingtin verlaagt, gebaseerd op deze data, met ongeveer 50% bij mensen die de lage dosis AMT-130 kregen. Vragen kwamen op in de openbare presentatie over of langere blootstelling of hogere doses zouden kunnen leiden tot “te veel” verlaging van huntingtin, maar dit lijkt onwaarschijnlijk om verschillende redenen.

Het werk dat uniQure heeft gepubliceerd in diermodellen toont aan dat hogere doses van het medicijn veilig en goed verdragen zijn gedurende de loop van verschillende jaren. Bij mensen tonen de data tot nu toe dat de niveaus van huntingtin steeds lager worden over tijd, maar uniQure verwacht dat de verlaging zal afvlakken na 12 maanden, zoals ze hebben gezien in hun diermodel experimenten. Ze tonen ook aan dat hogere doses van het medicijn huntingtin niveaus niet veel meer verlagen dan lage doses; in plaats daarvan kan het medicijn zich verspreiden naar meer delen van de hersenen, dus hetzelfde niveau van verlaging wordt gezien in meer gebieden, wat ze denken dat gunstig zal zijn.

Ten slotte zijn er verschillende studiedeelnemers in de VS en Europa die al hoge doses AMT-130 hebben gekregen, en geen van hen heeft tot nu toe grote gevaarlijke bijwerkingen gehad.

Dus wat is er volgende voor AMT-130?

Hoewel deze vroege data bemoedigend is dat AMT-130 doet wat wetenschappers hoopten – huntingtin niveaus verlagen – is er nog een lange weg te gaan voordat dit een medicijn zou kunnen zijn om HD te behandelen. Een aantal scenario’s is mogelijk, die allemaal afhangen van de uitkomst van de resultaten die uniQure zal publiceren in het tweede kwartaal van 2023.

In het beste geval en waarschijnlijk onwaarschijnlijke scenario (maar we kunnen hopen!), zal de volgende data-release extreem positieve bevindingen hebben, wat uniQure zou kunnen aanzetten om versnelde goedkeuring van het medicijn na te streven om zo snel mogelijk mensen met HD te gaan behandelen. Wat waarschijnlijker is, maar nog steeds wishful thinking in dit stadium, is dat de volgende data-update de voorzichtige conclusies die we tot nu toe hebben getrokken ondersteunt – het medicijn lijkt veilig, engageert het doelwit door huntingtin te verlagen en, misschien, zou enkele indicaties kunnen tonen van het verbeteren van symptomen of het vertragen van de progressie van HD. In zo’n scenario zou uniQure waarschijnlijk een veel grotere fase 3 studie lanceren met meer dan 100 patiënten ingeschreven en verdeeld in controle- en behandelingsgroepen, om in een grotere populatie te bepalen of het medicijn echt doet wat de wetenschappers hopen – de progressie van HD vertragen of stoppen.

We moeten ons echter voorbereiden op de mogelijkheid dat de resultaten in 2023 niet zijn wat we hopen. Een mogelijkheid is dat het medicijn veilig blijft, maar dat huntingtin niveaus niet worden verlaagd. Dit is misschien niet zo erg als het lijkt, het zou kunnen zijn dat het tijd kost om een meetbaar effect van AMT-130 te zien, we weten gewoon niet wat we in dit stadium kunnen verwachten. Het worst-case scenario is dat tekenen van HD bij mensen die de behandeling krijgen sneller zouden kunnen lijken te vorderen – vergelijkbaar met de resultaten van de tominersen studie. In dat geval zou uniQure terug naar de tekentafel moeten.

Al die speculatie terzijde, uniQure neemt concrete stappen om de operatie te verbeteren, evenals plannen voor toegang tot AMT-130, mochten de resultaten van deze studie gunstig blijken. Een nadeel voor deze “one-shot” therapie is dat de procedure zelf de hele dag duurt. In een derde cohort van patiënten is uniQure van plan om een veel kortere versie van de operatie te testen die slechts een halve dag zou duren om te voltooien.

Al met al zijn uniQure’s voorlopige veiligheids- en huntingtin-verlagingsresultaten bemoedigend. We zijn dankbaar voor de moedige deelnemers in deze ongekende gentherapie studie, en wachten vol spanning op de volgende data-release.

Meer informatie

• uniQure kondigt update aan over lage-dosis cohort in fase I/II klinische studie van AMT-130 gentherapie voor de behandeling van de ziekte van Huntington