Herziening van vitaminebehandeling voor ZvH
In Spanje wordt een kleine klinische studie gepland met hoge doses biotine en thiamine voor de behandeling van ZvH. Deze studie is gebaseerd op onderzoek dat ZvH in verband brengt met een andere neurodegeneratieve ziekte, genaamd biotine-thiamine responsieve basale ganglia ziekte (BTBGD).
Een onderzoeksgroep in Spanje plant een klinische studie om te onderzoeken of biotine- en thiaminesuppletie kan helpen bij de behandeling van motorische symptomen van de ziekte van Huntington. Deze strategie kwam voort uit hun observaties dat sommige eiwitveranderingen in zowel muizen als mensen met de ZvH-genmutatie leken op die bij een andere zeldzame hersenaandoening, biotine-thiamine responsieve basale ganglia ziekte (BTBGD). Net als ZvH treft BTBGD een deel van de hersenen dat het striatum heet en veroorzaakt het bewegingsproblemen. Dagelijkse biotine- en thiaminesuppletie is een goedgekeurde behandeling voor BTBGD en is met succes gebruikt bij mensen met deze aandoening. Een recente publicatie levert enig bewijs dat deze behandeling ook bij ZvH het proberen waard zou kunnen zijn, maar eerst zou een grondig klinisch onderzoek bij mensen met ZvH nodig zijn.
De behandeling van de ziekte van Huntington vanuit een nieuwe invalshoek benaderen
Mensen met de ziekte van Huntington (ZvH) hebben een mutatie in een gen dat huntingtine heet, wat een verlengd, langer dan normaal huntingtine-eiwit creëert. Het eiwit hoopt zich op in de hersenen en wordt verondersteld toxisch te zijn voor hersencellen, wat leidt tot de symptomen van ZvH. Onderzoek naar ZvH-behandeling heeft zich grotendeels gericht op het aanpakken van het huntingtine-gen en -eiwit zelf. Veel van deze behandelingen en therapieën zijn gericht op het verlagen van de huntingtine-eiwitniveaus via verschillende methoden, en verschillende huidige klinische onderzoeken, zowel in het verleden als in het heden, zijn ontwikkeld met dit doel voor ogen.
Afbeelding: Lightfield Studios
Het veld van ZvH-onderzoek is echter divers, en wetenschappers onderzoeken andere behandeldoelen vanuit verschillende invalshoeken. Onlangs heeft een groep ZvH-onderzoekers in Spanje de rol van een familie van eiwitten genaamd CPEB’s bij neurodegeneratieve ziekten onderzocht. Het werk van de onderzoeksgroep werd in september 2021 gepubliceerd in Science Translational Medicine en gepresenteerd door Dr. Jose Lucas op Dag 1 van de CHDI HD Therapeutics conferentie in maart 2022.
De basisfunctie van CPEB-eiwitten in cellen is het modificeren van de genetische RNA-boodschapmolecuul op een manier die de grootte en de hoeveelheid van de eiwitten die het RNA-bericht produceert, beïnvloedt. CPEB’s beïnvloeden de eiwitcreatie door een deel van het RNA-bericht, genaamd de poly-A-staart, te verlengen of te verkorten. Deze staart kan op iets verschillende locaties worden geplaatst, waardoor één gen verschillende “recepten” kan maken om eiwitten van meerdere lengtes te produceren. Wanneer een poly-A-staart erg kort is, is dit een signaal dat het RNA-recept moet worden vernietigd. Daarom kunnen de acties en hoeveelheden van CPEB’s de lengtes en niveaus van belangrijke eiwitmoleculen in cellen aanzienlijk beïnvloeden.
Van CPEB’s naar vitaminetekort
Van CPEB-eiwitten is bekend dat ze een rol spelen bij de hersenontwikkeling en in volwassen zenuwcellen. Veranderingen in de acties en niveaus van CPEB-eiwitten zijn waargenomen bij het bestuderen van autisme en epilepsie, maar CPEB-eiwitten waren nog niet van dichtbij bekeken bij neurodegeneratieve ziekten zoals ZvH. In deze recente studie observeerde het team van Lucas veranderingen in CPEB-niveaus in de hersenen van mensen en muizen met het ZvH-gen. Dit leidde ertoe dat ze nauwkeuriger keken naar hoe dat de niveaus van andere RNA-berichten en eiwitten gerelateerd aan ZvH en andere hersenziekten beïnvloedde.
Een van de genen die werd beïnvloed door veranderingen in CPEB-niveaus was een gen dat geïdentificeerd is bij biotine-thiamine-responsieve basale ganglia ziekte (BTBGD). Dit is een zeer zeldzame genetische aandoening (één op een miljoen) die meestal in de vroege kinderjaren toeslaat en het vermogen van de hersenen om thiamine uit de voeding (ook bekend als vitamine B1) te gebruiken, belemmert. Net als ZvH veroorzaakt BTBGD schade aan een deel van de hersenen dat het striatum heet, wat leidt tot problemen met beweging, stemming en denken. Maar in tegenstelling tot ZvH is er een behandeling die meer kan doen dan alleen symptomen beheersen. Met dagelijkse orale toediening van biotine en thiamine wordt meestal volledig klinisch herstel van BTBGD gemeld als de behandeling kort na het opmerken van symptomen wordt gestart en als levenslange behandeling wordt gehandhaafd. De klinische overeenkomsten tussen BTBGD en ZvH en hun genetische bevindingen zetten de groep van Lucas ertoe aan om te onderzoeken of thiaminetekort ook bij ZvH zou kunnen voorkomen, en of vitaminesuppletie een manier zou kunnen zijn om het te behandelen.
De onderzoekers ontdekten inderdaad dat muizen met ZvH BTBGD-achtige bloedwaarden vertoonden, waaronder thiaminetekort, en menselijk ZvH-hersenweefsel vertoonde ook tekenen van thiaminetekort. Dit leidde ertoe dat ze verder gingen met het testen van een combinatie van hoge doses biotine en thiamine bij twee soorten muizen met ZvH. De behandeling voorkwam een tekort aan thiamine in de hersenen, verbeterde de hersengezondheid en verminderde de snelheid van het verlies van zenuwcellen, in vergelijking met onbehandelde muizen. Op basis van deze waarnemingen denken de onderzoekers dat het mogelijk is dat mensen met ZvH ook baat zouden kunnen hebben bij thiamine- en biotine-vitaminesuppletie.
“Net als ZvH veroorzaakt BTBGD schade aan een deel van de hersenen dat het striatum heet, wat leidt tot problemen met beweging, stemming en denken. Maar in tegenstelling tot ZvH is er een behandeling die meer kan doen dan alleen symptomen beheersen.”
Bevindingen bij muizen naar mensen vertalen?
Deze veelbelovende resultaten bij muizen betekenen niet dat mensen met ZvH grote hoeveelheden biotine en thiamine uit de supermarkt moeten gaan nemen. Het onderzoek dat bij muismodellen is gedaan, was beperkt tot de motorische symptomen van ZvH en evalueerde niet de cognitieve en psychiatrische symptomen van ZvH. Zoals we vele malen hebben geleerd, kunnen dieren en cellen in een petrischaal waardevolle inzichten geven in ZvH en een startpunt bieden voor het testen van therapieën, maar de enige manier om de veiligheid en effectiviteit van nieuwe behandelingen te testen is door klinische onderzoeken uit te voeren. Tot nu toe zijn veelbelovende op vitaminen gebaseerde therapieën (bijvoorbeeld CoQ10) niet succesvol gebleken in menselijke onderzoeken.
Ondanks deze beperkingen wordt er een gerandomiseerd onderzoek in Spanje ontworpen om biotine en thiamine te gebruiken voor de behandeling van mensen met ZvH, in de hoop dat de gecombineerde orale therapie de progressie van ZvH zou kunnen wijzigen bij mensen met ZvH in de vroege tot middelste stadia. Klinisch testen kan een logische volgende stap zijn, hoewel sommige onderzoekers en artsen zich hebben afgevraagd waarom het ontwerp van het onderzoek geen placebogroep voor vergelijking omvat. Desalniettemin is vitaminesuppletie gemakkelijk te implementeren, en behandeling met hoge doses combinatie van biotine en thiamine is al bewezen veilig te zijn. Bovendien zijn beide vitaminen goedgekeurd door verschillende regelgevende instanties en zijn ze tegen lage kosten verkrijgbaar. We zijn bemoedigd door de kennis dat dit type therapie bewezen is goed verdragen te worden, veilig en effectief te zijn voor patiënten met BTBGD en kijken uit naar meer nieuws over het aankomende onderzoek bij mensen met ZvH.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
