Een spotlight op huntingtine: een instrument om huntingtine-verlaging in real-time te meten

Een recente toevoeging aan het onderzoeksinstrumentarium voor de ziekte van Huntington laat ons ‘zien’ hoe goed huntingtine-verlagende medicijnen werken in de hersenen van HD-diermodellen. Een internationale samenwerking van wetenschappers uit België, Duitsland, de V.S. en het V.K. testte hun recent ontwikkelde instrument, een PET-ligand, in HD-muismodellen. Toen deze muizen werden behandeld met een huntingtine-verlagende therapie, konden de onderzoekers volgen hoe goed de behandeling werkte.

Wat zijn PET-liganden en waarom hebben we er een nodig in het HD-onderzoeksinstrumentarium?

PET-liganden of PET-tracers zijn chemische hulpmiddelen waarmee wetenschappers en artsen ‘in’ verschillende delen van je lichaam kunnen ‘kijken’. Nadat iemand is behandeld met een PET-ligand, meestal door het drinken van een vloeistof of via een IV-injectie, worden er beelden gemaakt in een PET-scanner, en zal een specifiek gebied of kenmerk van het lichaam oplichten. Deze methode wordt vaak gebruikt bij kanker, hartziekten en hersenaandoeningen om artsen te helpen bij hun diagnose, ziekteprogressie te volgen, of te helpen begrijpen hoe goed een behandeling werkt.

Mensen met HD hebben een uitgebreide vorm van het huntingtine-gen dat een toxische vorm van het huntingtine-eiwit produceert. Deze toxische vorm van het eiwit kan niet goed samenkomen en vormt klonters die zich in de loop van de tijd ophopen. Veel verschillende bedrijven en organisaties onderzoeken huntingtine-verlagende medicijnen, die als doel hebben de klonters of de hoeveelheid van het toxische huntingtine-eiwit te verminderen. Deze medicijnen worden onderzocht in het lab en de kliniek en komen in verschillende vormen, waaronder antisense oligonucleotiden, gentherapie en splice-modulerende benaderingen, die we allemaal hier hebben besproken. De PET-ligand in dit recente onderzoek, waarover we eerder ook hebben geschreven, bindt zich aan toxische huntingtine-klonters en kan worden gebruikt om deze zichtbaar te maken.

Het idee om een PET-ligand te gebruiken om HD-therapieën te volgen is om verschillende redenen aantrekkelijk. Ten eerste is de procedure niet-invasief, dus het zou een minder belastende manier kunnen bieden om te volgen hoe huntingtine-niveaus veranderen in vergelijking met huidige methoden, waarbij ruggenmergvloeistof wordt geanalyseerd die via een ruggenprik wordt verzameld. Ten tweede zouden PET-liganden ons precies laten zien welke hersengebieden welk niveau van huntingtine-verlaging hebben, terwijl het meten van ruggenmergvloeistof slechts een indirecte aanwijzing is voor wat er in de hersenen als geheel gebeurt. Ten derde zouden PET-liganden een specifieke uitlezing geven voor de gemuteerde vorm van het huntingtine-eiwit, terwijl de meeste huidige methoden de totale huntingtine-niveaus meten – normale en toxische vormen van het eiwit.

PET-liganden kunnen ons helpen bij het bestuderen van de progressie van HD-achtige symptomen in diermodellen

De auteurs van dit recente artikel beoordeelden eerst hoe goed de PET-ligand zich kon binden aan de toxische eiwitklonters in ontlede hersenpreparaten van verschillende HD-muismodellen. Ze toonden aan dat de PET-ligand steeds meer oplichtte in verschillende hersengebieden naarmate de HD-muizen ouder werden, terwijl de hersenen van muizen zonder HD donker bleven. Dit liep parallel aan het verschijnen van huntingtine-klonters die konden worden gezien met behulp van een handige ‘kleuring’ onder de microscoop.

Ze toonden vervolgens aan dat de PET-ligand zich bond aan precies dezelfde klonters in hersenmonsters van HD-muismodellen en ook in een post-mortem hersenmonster van een patiënt met HD. Dit is goed nieuws; het betekent dat de PET-ligand zich bindt aan het verwachte doel – de toxische huntingtine-klonters.

De onderzoekers keken vervolgens naar hoe de PET-ligand tekenen van HD kon volgen in levende muismodellen gedurende hun levensduur. PET-scans werden op 4 tijdstippen gemaakt en bij de normale muizen werden geen veranderingen gezien, maar bij HD-modelmuizen lichtten hun hersenen in de loop van de tijd op, wat wijst op de opbouw van de toxische klonters van het huntingtine-eiwit.

Het volgen van de effecten van huntingtine-verlagende behandelingen in de hersenen in real-time

Om te zien of de nieuwe PET-ligand nuttig zou zijn voor het meten van de effectiviteit van HD-therapieën, werden verschillende HD-muismodellen behandeld met een huntingtine-verlagend medicijn. Het medicijn dat in deze studie werd gebruikt is een eenmalige gentherapie waarbij een virus in de hersenen wordt geïnjecteerd. HDBuzz schreef over dit type huntingtine-verlagend medicijn, genaamd ZFP, als een mogelijke behandeling voor HD en hoewel ze veelbelovend zijn in labmodellen, zijn ze nog niet getest bij mensen in een klinische studie.

Om de effecten van de ZFP in de loop van de tijd te volgen, kregen de HD-muizen de echte ZFP-behandeling aan één kant van hun hersenen, en een dummy- of ‘controle’-behandeling aan de andere kant. Een reeks PET-scans in de loop van de tijd toonde aan dat rond het hersengebied waar de echte ZFP was geïnjecteerd, er minder klonters van toxische huntingtine-opbouw waren in vergelijking met de dummy-behandelde kant. Het geven van het ZFP-medicijn op jongere leeftijd was effectiever dan het later in het leven te geven. Deze bevinding is belangrijk, omdat het suggereert dat huntingtine-verlagende behandelingen mogelijk het beste werken in de zeer vroege stadia van de ziekte.

Naast het bekijken van de huntingtine-klonters met de nieuwe PET-ligand, keek het team ook naar markers voor specifieke soorten hersencellen, genaamd medium spiny neurons. Bij mensen met HD raakt dit type hersencel beschadigd naarmate de ziekte vordert. Muizen die werden behandeld met de huntingtine-verlagende ZFP hadden meer tekenen van gezonde medium spiny neurons dan de controlemuizen, wat zou kunnen aangeven dat het verlagen van de niveaus van toxisch huntingtine-eiwit zenuwcellen zou kunnen beschermen.

Belangrijk is dat de wetenschappers hun bevindingen reproduceerden in nog een ander HD-muismodel, met een aanvullende methode van huntingtine-verlaging. Ze voerden ook veel belangrijke controle-experimenten uit om te bewijzen dat hun experimentele hulpmiddelen – HD-dieren, huntingtine-verlagende behandelingen en PET-liganden – correct werkten. De belangrijkste conclusie uit al deze experimenten is dat deze nieuwe PET-ligand nuttig is om klonters van toxisch huntingtine te meten in meerdere modellen die in de loop van de tijd met verschillende medicijnen worden behandeld. Bovendien bevestigen de PET-liganden dat huntingtine-verlagende behandelingen het beste werken wanneer ze vroeg in het ziekteverloop worden gegeven.

Wat is de volgende stap voor huntingtine PET-liganden?

Hoewel het goed nieuws is dat dit instrument kan worden gebruikt om symptomen te volgen en ons ook de effecten van huntingtine-verlagende behandelingen in muismodellen van HD laat ‘zien’, moet nog blijken of deze hulpmiddelen even nuttig zijn bij mensen met HD. Er loopt al een studie om te testen of de huntingtine PET-ligand veilig is bij mensen. Als het veilig blijkt te zijn, zullen vervolgstudies moeten aantonen dat dit instrument kan worden gebruikt om de progressie van HD-symptomen bij mensen te volgen. Cruciaal is dat HD-onderzoekers graag willen weten of de PET-ligand kan worden gebruikt om te monitoren hoe huntingtine-verlagende medicijnen de ophoping van de toxische klonters bij mensen kunnen vertragen of onderbreken.

De auteurs van dit artikel benadrukken ook een aantal andere uitdagingen bij het huidige gebruik van deze PET-ligand. Het meest kritieke punt is dat we nog niet weten hoe het meten van huntingtine-niveaus met de PET-ligand zich verhoudt tot de momenteel gebruikte methode van het analyseren van ruggenmergvloeistof – een directe vergelijking van deze twee benaderingen zal essentieel zijn voor wetenschappers om erachter te komen wat al deze verschillende metingen ons kunnen vertellen.

We verwachten dat er meer discussie zal zijn over de huntingtine PET-ligand tijdens de komende CHDI-bijeenkomst, dus houd deze ruimte in de gaten voor meer updates.

Meer informatie

• Ontwikkeling van een ligand voor in vivo beeldvorming van gemuteerd huntingtine bij de ziekte van Huntington (volledig artikel vereist betaling of abonnement)