Een team van wetenschappers heeft onlangs een innovatief genetisch systeem gecreëerd waarbij een via de mond ingenomen medicijn kan worden gebruikt om de actie van een gen-bewerker te regelen, zoals die worden gebruikt in CRISPR-systemen. Dit heeft nuttige toepassingen voor onderzoeken in cellen en dieren. En misschien wel het belangrijkste, het zou kunnen leiden tot verbeteringen in de veiligheid en nauwkeurigheid van toekomstige gentherapieën bij mensen. De technologie kan breed worden toegepast voor het bestuderen van genen en ziekten, en is ontwikkeld door onderzoekers met huntingtonexpertise, met een medicijn dat relevant is voor de ZvH. Hoewel de klinische proeven nog ver weg zijn, heeft het bedrijf dat onlangs een licentie voor de technologie heeft bekomen, een bestaande interesse in de ZvH.

Verbetering van de controle over gentherapie

Hoewel de methoden voor het toedienen van gentherapieën de afgelopen jaren enorm zijn verbeterd, is het nog steeds niet mogelijk om de acties van die therapieën te beheersen zodra ze hun doelen in de hersenen of andere delen van het lichaam hebben bereikt. Idealiter zouden we bij het aanpassen van de menselijke genetica in staat willen zijn om dingen te verfijnen, zoals de locatie van de genetische verandering, de hoeveelheid verandering die tegelijkertijd optreedt en het vermogen om de verandering in omringende cellen te stoppen als deze schadelijk blijkt te zijn. Die laatste twee zijn tot nu toe een bijzondere uitdaging gebleken bij het bewerken van genen.

Een recent ontwikkeld genetisch schakelsysteem, genaamd X-on, pakt een aantal van deze uitdagingen op een nieuwe manier aan. Het is gemaakt door een team wetenschappers onder leiding van Beverly Davidson in het Children’s Hospital van Philadelphia, samen met onderzoekers van het farmaceutische bedrijf Novartis. Het idee achter X-on is een technologie voor genbewerking te creëren die zeer precies kan worden afgeleverd en vervolgens in de loop van de tijd kan worden gecontroleerd met behulp van een medicijn dat werkt als een aan/uit-schakelaar.

Hoe werkt het?

Stel je een rood verkeerslicht voor dat altijd brandt en alleen kan worden uitgeschakeld met een speciaal gereedschap. Er is geen manier om verder te gaan totdat het rode licht uitgaat. Met het X-on- systeem kunnen wetenschappers een stoplicht voor elk gen plaatsen, door het gen en het stoplicht samen in een genetisch pakketje te plaatsen en het af te leveren aan cellen in een schaal of in een levend dier. Het nieuwe gen is aanwezig maar inactief, wat betekent dat het geen berichten of eiwitten kan produceren totdat het stoplicht wordt verwijderd. Wanneer een bepaald medicijn de cel dan bereikt, zal het fungeren als een gereedschap dat het genetische stoplicht uitschakelt en het gen activeert.

De reden dat dit een opwindende wetenschappelijke innovatie is, is dat het X-on-systeem onderzoekers in staat stelt een gen in te voegen en het aan of uit te schakelen door simpelweg een medicijn toe te voegen aan een schaaltje met groeiende cellen of door het medicijn aan een proefdier toe te dienen. Dit zou een nieuwe manier kunnen zijn om te begrijpen wat er gebeurt als er te veel of te weinig van een bepaald gen of eiwit aanwezig, is of om een ziektemodel te creëren om gemakkelijk genetische interventies op verschillende tijdstippen tijdens het ouder worden te onderzoeken.

In een recente publicatie in het tijdschrift Nature testte het team van Davidson de technologie met behulp van een verscheidenheid aan genen die betrokken zijn bij neurodegeneratieve ziekten en kankers om aan te tonen dat hun niveaus kunnen worden gecontroleerd op basis van het tijdstip en de hoeveelheid van het stoplicht-uitschakelend medicijn dat werd toegediend.

X-on combineren met CRISPR-genbewerking

Nog interessanter is de mogelijke toepassing van het X-on-systeem op technologieën zoals CRISPR en in de toekomst als therapeutisch middel voor genbewerking. Dit recente artikel demonstreert het vermogen van het X-on-systeem om te worden gecombineerd met CRISPR-Cas9-technologie, voor een nauwkeurigere controle van CRISPR-bewerking met behulp van een medicijn dat aan muizen wordt toegediend. Het team van Davidson heeft dit aangetoond met behulp van een kunstmatig gen dat de levercellen van een muis groen kan laten gloeien. Maar uiteindelijk is de hoop dat het kan worden toegepast voor menselijke therapieën.

Een systeem dat ons kan helpen betere controle te krijgen over CRISPR-genbewerking is een opwindend vooruitzicht omdat het meer hoop biedt om deze technologie veilig aan te passen voor toekomstige medicijnen. Voor de meeste ziekten is dit momenteel niet mogelijk, omdat directe, onomkeerbare veranderingen in het menselijk DNA ingrijpende gevolgen kunnen hebben. We schreven onlangs over de allereerste succesvolle veiligheidsproef van een CRISPR-medicijn voor een menselijke ziekte die vaak de lever aantast. Hoewel het in theorie geweldig zou zijn om het huntington-gen bij mensen weg te snijden of te corrigeren, leidt het CRISPR-systeem bijna altijd tot extra ongewenste veranderingen in andere genen. Daarom hebben we zo vaak benadrukt dat genbewerking een lange weg moet afleggen voordat we het kunnen toepassen op de behandeling van menselijke hersencellen die niet kunnen worden geregenereerd zoals cellen in de lever.

“X-on koppelen aan een CRISPR-Cas9-systeem dat zich richt op een ziekte-gen (zoals het huntington-gen) zou betekenen dat een oraal medicijn de gen-bewerker aan en uit zou kunnen zetten. ”

Het koppelen van X-on aan een CRISPR-Cas9-systeem dat zich richt op een ziektegen (zoals het huntington-gen) zou betekenen dat een oraal medicijn de gen-bewerker aan en uit zou kunnen zetten. De dosis kan ook worden aangepast om de hoeveelheid genbewerking te regelen - niet alleen als een hulpmiddel om het rode stoplicht uit te schakelen, maar ook als een ‘dimschakelaar’ voor nauwkeurige regeling. Het belangrijkste voor de veiligheid is dat als er iets misgaat, de behandeling kan worden stopgezet om verdere veranderingen in het DNA te voorkomen. Op dit moment is dit allemaal theoretisch, omdat het X-on-systeem en andere ‘dimschakelaars’ voor het bewerken van genen nog in een vroeg ontwikkelingsstadium zijn. Niettemin verwijst deze publicatie naar de therapieën die mogelijk toepasbaar zijn bij mensen. Novartis heeft de X-on-technologie in licentie gegeven.

Waarom is deze innovatie in het nieuws gekomen bij het huntingtononderzoek?

Eerst en vooral weten we dat de ZvH wordt veroorzaakt door een verandering in één enkel gen. Het is dus altijd een uitstekende kandidaat geweest voor genetische therapieën en tientallen onderzoekers en bedrijven over de hele wereld ontwikkelen innovatieve oplossingen om de ZvH bij de bron te behandelen. HDBuzz (en onderzoekers) hebben altijd oog voor nieuwe technologieën die de bestaande methoden verbeteren. Bovendien zijn de leiders van het team dat het recente Nature-artikel publiceerde, gerespecteerde huntingtononderzoekers die een groot deel van hun loopbaan hebben gewijd aan de ontwikkeling van gentherapieën.

De belangrijkste reden waarom deze publicatie als nieuws voor de huntingtongemeenschap is opgedoken, is echter dat het X-on-systeem eigenlijk vertrouwt op een bestaand medicijn om de genbewerkingsschakelaar om te draaien en dat medicijn is niemand minder dan branaplam. Ja, branaplam, het orale medicijn dat is ontwikkeld om kinderen met SMA te behandelen en dat Novartis binnenkort zal testen in klinische onderzoeken voor volwassenen met de ziekte van Huntington.

Dit betekent niet dat X-on-genbewerking een rol zal spelen in aanstaande onderzoeken voor de ZvH. Het betekent simpelweg dat branaplam, een medicijn met genetische knip-en-plakmogelijkheden, deel uitmaakt van een elegant nieuw systeem dat kan worden aangepast om de activiteit van elk gen dat wetenschappers willen bestuderen, te beheersen. ‘Dimschakelaar’-systemen voor het bewerken van genen kunnen mogelijk worden ontworpen om een heel ander medicijn te gebruiken, maar in deze vroege experimenten heeft X-on en zijn nauwkeurige controle met branaplam vele tests van flexibiliteit en nauwkeurigheid doorstaan.

Te onthouden

Het X-on-systeem is een echt coole technologie in een vroeg stadium en hoewel het nog niet klaar is om te worden toegepast op menselijke behandelingen, is het een nieuw element in de gereedschapskist voor het bewerken van genen. Bovendien is het gemaakt door onderzoekers met huntington-expertise en heeft het nu een licentie van een groot farmaceutisch bedrijf dat al geïnvesteerd heeft in therapeutische middelen voor de ZvH. Dat belooft veel goeds voor de verdere ontwikkeling ervan in de studie en mogelijke behandeling van de ZvH en gerelateerde genetische aandoeningen.

Deel