Geschreven door Dr Sarah Hernandez Bewerkt door Dr Jeff Carroll Vertaald door Vik Hendrickx

Het effect van de expansie van het CAG-fragment bij de ZvH op de ontwikkeling van de hersenen is een hot topic in het huntingtononderzoek. Een team onderzoekers onder leiding van Dr. Sandrine Humbert van het Grenoble Institut Neurosciences, onderzocht menselijk foetaal weefsel om aan te tonen dat het mutante huntington-gen zeer vroege patroonveranderingen veroorzaakt tijdens de vroege hersenontwikkeling. Maar wat voor invloed hebben deze veranderingen eigenlijk? Mensen geboren met het gemuteerde huntington-gen overleven en voelen zich goed gedurende vele jaren, zelfs decennia, voordat symptomen zichtbaar worden . Dus hoewel deze bevindingen niet suggereren dat ontwikkelingsveranderingen onmiddellijke effecten veroorzaken, rechtvaardigen ze een zorgvuldige interpretatie.

Van alles een beetje

Voor we beginnen eerst een kleine opfriscursus om veel gebruikte termen te verduidelijken. We praten over de ziekte van Huntington, maar gebruiken ook vaak het woord huntingtine. ZvH verwijst naar de ziekte zelf, en huntingtine verwijst zowel naar het gen als naar het eiwit dat de ziekte veroorzaakt. Wetenschappers dachten dat ze slim waren en benoemden gen en eiwit met hetzelfde woord: “huntingtine”.

Deze beide begrippen zijn nochtans grondig verschillend. Een gen kan je zien als een recept, een blauwdruk. Het bevat de schriftelijke instructies over wat je moet maken en het eiwit is het eindproduct. Men gebruikt dus hetzelfde woord voor beide begrippen, het recept om een taart te bakken, en het eindproduct, de taart, zelf.

Het striatum volgt een andere tijdlijn tijdens de ontwikkeling van de ZvH, maar andere hersengebieden maken sterkere verbindingen om dit te compenseren. Alsof een teamgenoot die van koers afwijkt wordt vervangen door andere teamleden die naar voren treden.
Het striatum volgt een andere tijdlijn tijdens de ontwikkeling van de ZvH, maar andere hersengebieden maken sterkere verbindingen om dit te compenseren. Alsof een teamgenoot die van koers afwijkt wordt vervangen door andere teamleden die naar voren treden.

Hoewel het huntingtine-gen in 1993 werd ontdekt, is er nog steeds veel te ontdekken over de functie van dit eiwit. Dit komt omdat onderzoekers hebben vastgesteld dat huntingtine eigenlijk veel functies heeft. Het grijpt in op cellen over het hele lichaam gedurende gans ons leven. En hoewel sommige van die functies duidelijk beginnen te worden, valt er nog veel te leren.

Een van de meer recent gesuggereerde functies van het huntingtine-eiwit betreft een bijdrage aan de ontwikkeling van de hersenen. Onthoud - mensen met de huntingtonmutatie , hebben de genetische verandering die de ziekte veroorzaakt al van voor hun geboorte. Maar bij de meeste huntingtonpatiënten treden de symptomen gedurende decennia niet op. Een van de doelen van ZvH-onderzoekers is om de allereerste veranderingen veroorzaakt door de huntingtonmutatie te begrijpen, Ze proberen deze veranderingen en de latere disfunctie die leidt tot huntingtonsymptomen in kaart te brengen.

Om zeer vroege veranderingen in de ontwikkeling te bestuderen hebben wetenschappers muis- en celmodellen gebruikt om functies voor het huntingtine-eiwit te identificeren. Steeds meer bewijs suggereert dat er subtiele veranderingen optreden zowel in de ontwikkeling van hersencellen als bij muizen, waarbij het mutante huntington-gen tot expressie komt. We schreven onlangs over ontwikkelingsgerelateerde veranderingen in een mini-brein, een 3D-celmodel voor de ZvH. Je kan er [hier] over lezen (https://en.hdbuzz.net/278 ).

Maar zoals iedereen weet zijn muizen geen mensen en kunnen in een schaaltje groeiende celmodellen ons niet het hele verhaal vertellen over wat de ZvH bij mensen doet. Zoals we vaak zeggen krijgen alleen mensen de ziekte . En de reden dat onderzoekers de ZvH bestuderen, is om een behandeling te vinden voor mensen met de ziekte. Dus best is om bij mensen naar dit proces te kijken.

Onthoud dat deze studie aantoont dat cellen in een bepaald gebied van de hersenen en op een bepaald tijdstip zich anders ontwikkelden als gevolg van de mutatie die de ZvH veroorzaakt.

De juiste plaats op het juiste moment, is dit cruciaal?

Om te bepalen of de ZvH vroeg tijdens de ontwikkeling van de menselijke hersenen cellulaire veranderingen veroorzaakt, onderzochten wetenschappers onder leiding van Dr. Humbert de hersenen van menselijke foetussen na een zwangerschap van 13 weken. Dit geeft onderzoekers informatie over wat er gebeurt op een heel specifiek punt tijdens de vroege ontwikkeling.

Ze keken specifiek naar de zich ontwikkelende cortex, het rimpelige buitenste deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor veel van onze gesofisticeerde gedragingen. In het menselijke foetale weefsel met de huntingtonmutatie was de snelheid waarmee cellen zich verdelen lager en veranderde hun locatie in de hersenen. Dit werd ook gezien in een muismodel. Dit wijst erop dat deze effecten zeker verband houden met de huntingtonmutatie.

Als een cel uitgroeit tot een neuron, verplaatst ze zich fysiek in de hersenen. Dus op dat ogenblik in de ontwikkeling zijn sommige cellen niet op het juiste moment op de juiste plaats waardoor het evenwicht in de zich ontwikkelende hersenen wordt verstoord.

Onthoud dat deze studie aantoont dat cellen zich in een bepaald gebied van de hersenen en op een bepaald tijdstip anders gaan ontwikkelen door de mutatie die de ZvH veroorzaakt. Het is echter belangrijk om weten dat bij een volwassene het maken van hersencellen een heel ander proces is dan wanneer hersencellen voor het eerst worden gevormd tijdens de ontwikkeling. Dus terwijl deze studie onderzoekt hoe de huntingtonmutatie de ontwikkeling van hersencellen beïnvloedt, kijkt ze niet naar veranderingen tijdens de vorming van hersencellen bij volwassenen, en evenmin naar de vraag waarom vroeg gevormde cellen niet worden vervangen door nieuwe. Dat zijn vragen voor een andere studie.

Veel andere onderzoeken bij muizen hebben echter aangetoond dat zelfs met de mutatie die de ZvH veroorzaakt, uiteindelijk een volledig functioneel brein ontstaat. En we weten zeker dat dit ook zo is bij mensen.

Net als teamleden die invallen voor achterblijvers, zijn ontwikkelingsveranderingen bij de ZvH in de beginfase misschien geen probleem, omdat andere delen van de hersenen dit kunnen compenseren.
Net als teamleden die invallen voor achterblijvers, zijn ontwikkelingsveranderingen bij de ZvH in de beginfase misschien geen probleem, omdat andere delen van de hersenen dit kunnen compenseren.

Samenwerken

Dus hoe kunnen hersenen zich anders ontwikkelen en toch normaal functioneren? Andere hersendelen bieden hulp! Het is alsof je een groepsproject uitvoert met een teamlid dat minder actief is, de rest van het team doet een kleine extra inspanning om de klus te klaren.

In andere onderzoeken bij mensen hebben wij dit reeds kunnen vaststellen. Een recente studie, - de CHANGE-HD studie, - gebruikte MRI om te kijken naar de grootte van verschillende hersengebieden bij kinderen (in de leeftijd van 6 tot 18 jaar) die de huntingtonmutatie hebben geërfd, vele jaren voor het begin van de symptomen. Met toestemming van hun ouders namen deze kinderen deel aan deze studie, gericht op het begrijpen van de vroegst waarneembare veranderingen bij mensen met de mutatie.

Vergeleken met kinderen die de huntingtonmutatie niet erfden, hebben kinderen met de mutatie wel een iets groter striatum (een deel van de hersenen dat uiteindelijk met zwaar celverlies te maken krijgt door de ZvH) dat in omvang afnam met de leeftijd. Maar de kinderen die de huntingtonmutatie erfden, hadden ook meer verbindingen tussen andere delen van de hersenen en het striatum.

Dit suggereert dat bij kinderen, de hersengebieden die door de ZvH worden aangetast in een vroeg stadium, zich sneller ontwikkelen en dat ditzelfde gebied uiteindelijk na verloop van tijd krimpt. Maar andere delen van de hersenen lijken op zoek te gaan naar hulp om te compenseren voor deze veranderde ontwikkelingstijdlijn in het achterblijvende gebied.

Hoewel de ZvH subtiele veranderingen in de ontwikkeling van de hersenen kan veroorzaken die al voor de geboorte aanwezig lijken te zijn, tonen andere onderzoeken aan dat deze veranderingen geen symptomen lijken te veroorzaken die we kunnen meten.

Structuur bepaalt niet meteen de functie

Onderschat nooit een goed samenwerkend team. Misschien werkt elk lid niet precies zoals het hoort, maar ze wennen wel aan het samenwerken. En het kan heel lang duren voordat er tussen hen problemen ontstaan.

We leerden onlangs uit de HD Young Adult Study (HD-YAS) dat zelfs 24 jaar voorafgaand aan het begin van de voorspelde symptomen, mensen met de huntingtonmutatie geen achteruitgang vertoonden in denken of stemming. (U kunt [hier] over meer lezen in de HD-YAS-studie (https://en.hdbuzz.net/286 ).) Hoewel de ZvH subtiele veranderingen in de ontwikkeling van de hersenen kan veroorzaken die al voor de geboorte aanwezig lijken te zijn, tonen andere studies aan dat veranderingen in de ontwikkeling geen meetbare symptomen lijken te veroorzaken. Het is dus waarschijnlijk dat de hersenen deze vroege veranderingen kunnen compenseren.

Met deze nieuwe studie hebben we bijkomend bewijs dat huntingtine betrokken is bij de ontwikkeling van de hersenen. Wij kunnen dit toevoegen aan de groeiende lijst functies van het eiwit. Als men precies begrijpt hoe huntingtine bij dit proces betrokken is, krijgt men inzicht in de algemene menselijke ontwikkeling. En het is een hoogtepunt in toonaangevende ontwikkelingsgerelateerde wetenschap!

De bevindingen van deze nieuwe studie roepen ook de vraag op: wat zijn precies de mechanismen die compenseren om huntingtonhersenen zo lang gezond te houden? En kunnen we deze mechanismen identificeren om ze als een therapeutische strategie toe te passen? We hebben nog veel te leren over dat gebied van het huntingtononderzoek Toekomstige studies zullen waarschijnlijk volgen.