De LEGATO-HD-studie met Laquinimod om de voortgang van de ZvH te vertragen, voldeed niet aan het primaire eindpunt. Wat is een eindpunt en wat betekent dit allemaal voor ZvH-gezinnen?

Waarover gaat de Legato-HD studie ook alweer?

Het doel van de Legato-HD-studie was om te testen of een behandeling met een geneesmiddel dat Laquinimod wordt genoemd de voortgang van de symptomen van de ZvH zou kunnen vertragen. Het medicijn wordt ontwikkeld door Active Biotech in samenwerking met het Israëlische geneesmiddelenbedrijf Teva Pharmaceuticals. Zij testen of het medicijn heilzaam is bij twee hersenziekten: Multiple Sclerose (MS) en ZvH.

In zowel MS als de ZvH is het immuunsysteem hyperactief, vooral in de hersenen. In MS zijn er zeer duidelijke verbanden tussen deze hyperactiviteit van het immuunsysteem en de symptomen. In de ZvH is de link iets minder voor de hand liggend, maar ZvH-patiënten en sommige diermodellen van de ziekte vertonen tekenen van een verhoogde activiteit van het hersenimmuunsysteem.

Teva testte Laquinimod bij ZvH-patiënten in samenwerking met de Huntington Study Group en het European Huntington’s Disease Network in een proef die Legato-HD wordt genoemd. Bij deze proef werden 351 ZvH-patiënten over de hele wereld betrokken. Ze kregen één van drie doses Laquinimod of een placebo-behandeling.

Tijdens de uitvoering van de test stelde er zich een probleem als gevolg van een hoge dosis Laquinimod die tijdens een MS-studie werd gebruikt. De hoogste van de drie doses die werden getest, werd in 2016 uit het Legato-HD-onderzoek verwijderd. Helaas verminderde hierdoor het aantal deelnemers, evenals de gemiddelde dosis bij de behandelde patiënten, wat onvermijdelijk de kans op een positief resultaat verkleinde.

Over eindpunten

Voor we over de bevindingen praten, even opfrissen: een kritisch onderdeel van het ontwerpen van een proef is het kiezen van een eindpunt. Dit is de specifieke verandering die men wenst waar te nemen bij mensen die het medicijn nemen. Een van de manieren waarop we onszelf beschermen tegen wishful thinking in de wetenschap, is de eis dat onderzoekers die medicijnen testen, op voorhand bepalen wat ze hopen dat hun medicijn zal doen, in plaats van dit na uitvoering van de proef te bepalen.

Zodra onderzoekers hebben bepaald welke verandering ze willen zien, wordt dit het zogenaamde *primaire eindpunt * van de studie. Als de proef aantoont dat aan het primaire eindpunt werd voldaan, ofwel dat de verandering waar men op hoopte werd waargenomen, wordt het resultaat als positief beschouwd. Zo niet, dan wordt het resultaat als negatief beschouwd, zelfs als andere symptomen of aspecten van de ziekte zijn verbeterd.

Hoewel er over het algemeen maar één primair eindpunt is voor een proef, bepalen farmaceutische bedrijven vaak secundaire eindpunten wanneer zij een proef ontwerpen. Dit zijn aspecten van de ziekte die onderzoekers hopen te verbeteren, maar die het succes of falen van de studie niet zullen bepalen. In tegenstelling tot het primaire eindpunt, definiëren mensen die proeven uitvoeren vaak veel secundaire eindpunten, omdat het handig is om tijdens het onderzoek proefpersonen zo grondig mogelijk te bekijken.

Wat waren de Legato-HD eindpunten?

Dus, wat waren de eindpunten die vooraf werden gedefinieerd voor de Legato-HD-studie? De onderzoekers die de proef uitvoerden, selecteerden een score die meet hoe een proefpersoon beweegt. Deze totale motoriekscore omvat zowel problemen met onwillekeurige bewegingen die gebruikelijk zijn bij de ZvH, als problemen met normale bewegingen zoals lopen en oogbewegingen. Het primaire eindpunt, of doel, van de Legato-HD studie was om de negatieve evolutie van deze totale motoriekscore te vertragen bij evaluatie 12 maanden na aanvang van de behandeling.

De onderzoekers die het Legato-HD-onderzoek uitvoerden definieerden ook vier secundaire eindpunten. Denk eraan, dit zijn aspecten van de ZvH waarvan de onderzoekers hoopten dat ze zouden profiteren van de behandeling met Laquinimod, maar die niet worden gebruikt om te bepalen of de proef formeel een succes is - alleen het primaire eindpunt kan dat doen.

“De proef was een succes omdat ze erin slaagde te doen waarvoor ze was ontworpen, namelijk ons vertellen of de behandeling met Laquinimod helpt tegen de bewegingssymptomen van de ZvH. ”

Voor de Legato-HD-studie omvatten de secundaire eindpunten een meting van het volume van de specifieke hersenstructuur die krimpt in de loop van de ziekte. Ze omvatten ook drie andere metingen van ziekteprogressie.

Wat weten we?

Op 31 juli publiceerden de sponsors van de Legato-HD-studie een persbericht met een samenvatting van de belangrijkste bevindingen uit deze studie. Dit is gebruikelijk bij dit soort onderzoeken: eerst een vrij simpel persbericht uitbrengen met de belangrijkste vaststellingen en later een diepere reeks bevindingen publiceren in een document.

Helaas stelt het persbericht dat Laquinimod het primaire eindpunt, “de negatieve evolutie van de totale motoriekscore te vertragen bij evaluatie 12 maanden na aanvang van de behandeling” niet haalt. Dit betekent dat de bewegingsschaal die als primair eindpunt voor het onderzoek was gekozen, onvoldoende verbetering liet zien bij patiënten met de ZvH die Laquinimod namen om te bewijzen aan de onderzoekers dat het medicijn werkte.

Het persbericht gaat echter verder: "Het secundaire eindpunt van de studie, vermindering van hersenatrofie … werd gehaald”. Dit kan best interessant zijn, omdat gesuggereerd wordt dat het medicijn enig effect kan hebben op het onderliggende ziekteproces dat gepaard gaat met een inkrimping van de hersenen. Het is echter waarschijnlijk dat de andere drie secundaire eindpunten niet zijn gehaald omdat ze in het persbericht niet worden genoemd.

Voorzichtigheid is hier geboden. Er is een lange geschiedenis van positieve secundaire eindpunten na een eerste onderzoek die echter niet opnieuw werden bevestigd tijdens een vervolgtest achteraf. Dus terwijl we enthousiast zijn over de mogelijke impact van een Laquinimod-behandeling van het hersenvolume in de ZvH, moeten we ons oordeel uitstellen totdat we resultaten zien.

Is dit een mislukte proef?

Het is teleurstellend dat de Legato-HD studie niet voldeed aan haar primaire eindpunt, maar we zijn niet van mening dat dit een “mislukking” is. De proef was een succes omdat werd aangetoond waarvoor de test was ontworpen, namelijk ons vertellen of de behandeling met Laquinimod al dan niet helpt bij het onderdrukken van de bewegingssymptomen van de ZvH. Het werkt niet, en nu we dit weten kunnen we doorgaan naar een volgende reeks experimenten en ideeën voor de ZvH.

We zeggen vaak dat wetenschap cumulatief is en vandaag hebben we iets nieuws geleerd over wat wel en niet werkt in de ZvH – en dat is vooruitgang!