Jeff en Ed rapporteren over de ziekte van Huntington Therapeutische Conferentie - de grootste jaarlijkse bijeenkomst van ZvH-onderzoekers. De conferentie van dit jaar is groter en spannender dan ooit.

Dinsdagochtend - hersenverbindingen

Goedemorgen vanuit het zonnige Palm Springs voor de eerste dag van de ziekte van Huntington therapeutische conferentie 2018!

Rui Costa, van Columbia University, opent de sessie met een discussie over de hersencircuits, genaamd de ‘basale ganglia’. die vroeg in de ZvH disfunctioneren. Deze regio’s helpen de hersenen om te kiezen welke bewegingen ze moeten uitvoeren.

Phillip Starr, van UCSF, is een neurochirurg die geïnteresseerd is in de ZvH. Hij bespreekt de geschiedenis van het gebruik van therapeutische hersenchirurgie bij de ZvH, die vrij beperkt is. Starr laat het publiek kennismaken met nieuw ontwikkelde apparaten waarmee onderzoekers maanden of zelfs jaren hersenactiviteit van menselijke vrijwilligers kunnen registreren. Echt gaaf! Starr is een van de weinige onderzoekers die de activiteit van hersencellen bij ZvH-patiënten heeft vastgelegd. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson registreert het team van Starr gegevens van twee verschillende locaties in de circuits die bewegingen controleren. Ze hebben patronen van hersenactiviteit geïdentificeerd die optreden wanneer patiënten specifieke symptomen ervaren. Starr stelt dat vergelijkbare registraties bij ZvH-patiënten ons kunnen helpen zowel de bewegings- als de niet-bewegingssymptomen van de ZvH te begrijpen.

Henry Yin, van Duke, bestudeert ook de hersencircuits die bewegingen besturen, maar met behulp van muizen. Hij kan hersenactiviteit draadloos registreren en vergelijken met video-opnamen van het gedrag van het dier. Het laboratorium van Yin heeft een zeer gedetailleerde kaart gemaakt van de hersencircuits die de richting en snelheid van onze bewegingen regelen. Omdat bewegingsproblemen zo'n groot deel van de ZvH uitmaken, is Yin begonnen met het onderzoeken van ZvH-muismodellen. Yin merkt dat ZvH-muizen veel meer variabele bewegingen hebben dan normale muizen - en ze hebben moeite met het nauwkeurig bereiken van doelen.

Baljit Khakh, van UCLA, bestudeert een type hersencel die ‘astrocyt’ wordt genoemd. Deze cellen vormen bijna de helft van de hersenen maar ze worden nog niet goed begrepen. Het laboratorium van Khakh is gericht op het begrijpen van astrocyten en hoe ze disfunctioneren bij hersenziekten. Dit laboratorium heeft een nieuw hulpmiddel ontwikkeld waarmee ze astrocyten kunnen isoleren uit intacte hersenen en veranderingen kunnen bestuderen die optreden in ZvH-muismodellen tijdens veroudering.

Vervolgens geeft Marielle Delnomdedieu ons een update van het 5,5-jarige programma van Pfizer, en een signaalstof in de hersenen, genaamd PDE10A, om te proberen de ZvH te behandelen. Het PDE10A-programma bereikte zijn toppunt in een studie genaamd Amaryllis. De proef was negatief - het medicijn verbeterde de ZvH-symptomen niet in het algemeen - maar zoals we destijds zeiden, het was een goed idee, zorgvuldig getest en we hebben veel geleerd. 270 ZvH-patiënten in zes landen namen deel aan deze test met Pfizers PDE10A dat een bepaald signaal moet blokkeren PF-02545920 (pakkend!). De werving voor de proef was snel en efficiënt - geweldig werk, ZvH-gemeenschap! Helaas slaagde het medicijn er niet in om beweging of cognitieve functie te verbeteren, maar Pfizer heeft nu de berg met gegevens uit de hele studie geanalyseerd. Tijdens de proef werden veel aspecten van de ZvH gemeten. Het medicijn was redelijk veilig en werd goed verdragen. Bij sommige mensen werden de onvrijwillige bewegingen erger en sommige mensen voelden zich slaperig, maar de bijwerkingen leken na verloop van tijd te verdwijnen. Patiënten in de Aamaryllis-studie werden allemaal uitgenodigd om door te gaan met het gebruik van het geneesmiddel in een ‘open label’ verlengingsonderzoek . Open label betekent dat de patiënten zeker wisten dat ze het medicijn kregen. Er was geen verandering in de functionele metingen die in de studie werden gebruikt - beoordelingen van hoeveel een persoon in zijn dagelijks leven kan doen. Als we in detail naar de cognitieve gegevens keken, werd gesuggereerd dat de prestaties een paar weken verbeterden, maar daarna terugkeerden naar hoe het eerder was. Maar we moeten oppassen dat we niet teveel interpreteren - het is een interessante observatie die ons kan helpen het medicijn en de hersenen te begrijpen. Bij een paar geautomatiseerde metingen van de bewegingsfunctie (q-motortesten genoemd), werd er opnieuw een kortstondige verbetering gesuggereerd die weer vervaagde. Voor ons suggereert dit dat het medicijn het goede deel van de hersenen bereikt, maar dat het verbeteren van de ZvH erg moeilijk is.

Dinsdagmiddag - stamcellen

De wetenschappelijke sessies van deze namiddag gaan over stamcellen en regeneratieve geneeskunde.

“De werving voor de proef was snel en efficiënt - geweldig werk, ZvH-gemeenschap! ”

Clive Svendsen van Cedars Sinai introduceert het werk van het ZvH iPSC Consortium - een groep wetenschappers die huidcellen veranderen in hersencellen. IPSC staat voor geïnduceerde pluripotente stamcellen. Dat zijn lichaamscellen die kunnen worden misleid om te denken dat ze in een embryo zitten en die zich kunnen ontwikkelen tot elk orgaan zoals spier- of hersencellen. Svendsen gebruikt ‘hersenen op een chip’ -methoden om deze iPSC’s te gebruiken om de ZvH te bestuderen. Kleine groepjes neuronen die groeien op kleine ruimtes op een microchip die hun groei kunnen regelen en hun reacties kunnen meten. Technieken zoals deze maken complexere experimenten mogelijk die echte hersenen nauwkeuriger modelleren dan wanneer je stamcellen gewoon in een petrischaal dumpt. De chip-hersenen van Svendsen hebben meerdere celtypen en bloedvaten zoals echte hersenen. Je kunt ook zien hoe de ZvH-hersenen op een chip reageren op medicijnen. Dat zijn dus stamcellen om de ziekte van Huntington te modelleren. Hoe zit het met de behandeling van de ZvH met stamcellen? Kunnen we verloren neuronen vervangen door nieuwe, gezonde neuronen? Enkele patiënten kregen vele jaren geleden transplantatie van stamcellen en er was een korte verbetering, maar uiteindelijk stierven de getransplanteerde cellen. De focus ligt nu op beter worden in het kweken van deze cellen en ze in de juiste soort hersencel veranderen voordat nieuwe onderzoeken bij patiënten worden gestart. Neuronen - de hersencellen die elektriciteit gebruiken om denkwerk te doen - zijn heel moeilijk om in te zetten bij een behandeling. Het is misschien gemakkelijker en productiever om een ander type hersencel te gebruiken, astrocyten genaamd. Astrocyten zijn een soort hersencellen die neuronen ondersteunen en verbinden. Ze kunnen gemakkelijker worden gemaakt dan neuronen en je kunt ze herprogrammeren om chemicaliën te maken die neuronen ondersteunen. We noemen die chemicaliën ‘groeifactoren’ en ze hebben namen als GDNF en BDNF. Svendsen voert nu een klinische proef uit met stamcellen die in de wervelkolom zijn geïnjecteerd, om ALS (Amyotrofische Laterale Sclerose, een dodelijke spierziekte ) te behandelen.

Vervolgens presenteert Bruno Chilian van Evotec zijn werk met stamcellen die speciaal zijn ontworpen om de CAG genetische expansie die de ZvH veroorzaakt, te bestuderen. In plaats van stamcellen te maken van veel verschillende ZvH-patiënten, nam Chilian ‘normale’ cellen en gebruikte genetische manipulatie om ze abnormaal lange CAG-herhalingen in het huntington-gen te geven, met verschillende lengtes. Dit betekent dat de cellen in alle opzichten identiek zijn, BEHALVE de CAG-herhalingslengte, en eventuele verschillen zijn dan het gevolg van de CAG-herhalingslengte. Met behulp van die methoden kun je duizenden cellen met verschillende CAG-herhalingslengtes bestuderen en computers gebruiken om de verschillen te achterhalen. Mooi citaat dat veel zegt over hoe wetenschap werkt: “We herhaalden het experiment en gelukkig ging er iets anders mis”. Het team van Chilian gebruikt software die lijkt op een spamfilter om te achterhalen hoe ZvH-cellen verschillen van gewone cellen. Deze methoden zijn nog nieuw, maar ze zouden nieuwe en fundamentele dingen kunnen onthullen over hoe de ZvH-mutatie ervoor zorgt dat dingen fout gaan in de hersenen.

Josep Canals, van de Universiteit van Barcelona, bestudeert het proces waarbij stamcellen veranderen in neuronen, het type hersencellen dat niet goed functioneert en sterft bij de ZvH. Door dit proces te begrijpen, kan het laboratorium van Canals een groot aantal neuronen in petrischalen in het laboratorium laten groeien – dit is nuttig zowel voor fundamenteel onderzoek maar ook als een bron van gezonde cellen om te experimenteren met celtransplantatie.

Leslie Thompson, van UCI, gebruikt stamcellen op een iets andere manier dan de vorige sprekers. Haar laboratorium transplanteert stamcellen in de hersenen van ZvH-muizen in de hoop hun symptomen te verbeteren. Voor deze experimenten worden 100.000 cellen in elke helft van de hersenen van ZvH-muizen geïnjecteerd, gevolgd door het testen van hun ZvH-gedrag. Deze behandeling verbeterde de bewegingssymptomen van de muizen aanzienlijk. Sommige van de geïnjecteerde cellen groeien uit tot volwassen neuronen en vormen verbindingen met andere neuronen in de hersenen, wat suggereert dat de geïnjecteerde cellen functioneel zijn. Het team van Thompson is geïnteresseerd om in de nabije toekomst over te stappen op klinische proeven bij mensen.

Jane Lebkowski, van Asterias Biotherapeutics, is ook geïnteresseerd in het gebruik van stamcellen als behandeling, in haar geval voor dwarslaesies. Ze beëindigt de sessie over stamcellen door de weg te beschrijven naar het gebruik van stamcellen in klinische onderzoeken. Het gebruik van cellen als behandeling is krachtig, maar brengt een aantal complicaties met zich mee die zorgvuldig moeten worden uitgewerkt voordat menselijke studies worden uitgevoerd. Asterias heeft in verschillende onderzoeken stamcellen geleverd aan patiënten met een dwarslaesie, dus hun ervaring zal een enorme hulp zijn voor onderzoekers die geïnteresseerd zijn in vergelijkbare studies voor de ZvH.