Nieuwe studie onthult een mogelijke HD-biomarker

Wat als een bloedtest informatie zou kunnen geven over de status en het verloop van HD? Dit is het uitgangspunt bij het zoeken naar HD-biomarkers; ze kunnen in de toekomst helpen bij behandelbeslissingen en het voorspellen van symptoomveranderingen. Een team van onderzoekers uit verschillende landen heeft onlangs bloed, hersenscans en klinische onderzoeken uit de TRACK-HD-studie geanalyseerd. Ze ontdekten dat bloedwaarden van een eiwit genaamd neurofilament light chain overeenkwamen met de ernst van HD, waardoor het een potentiële biomarker is.

De zoektocht naar HD-biomarkers

Met blijvende steun van de gemeenschap voor geavanceerde wetenschap, is er veel potentieel voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor de ziekte van Huntington. Naast basis- en klinische studies om de oorzaak van symptomen te identificeren en nieuwe medicijnen te onderzoeken, is het belangrijk om nauwkeurige en efficiënte manieren te vinden om de progressie van HD te volgen. Nu er meer middelen beschikbaar komen voor de behandeling en het beheersen van HD-symptomen, zou het nuttig zijn als artsen en patiënten kunnen inschatten of iemands symptomen langzaam of snel zullen verergeren. We hebben ook nauwkeurige manieren nodig om te bepalen of een experimenteel medicijn de hersengezondheid heeft verbeterd.

Er zijn beproefde manieren om deze vragen aan te pakken: we kunnen ongewone bewegingen beoordelen, veranderingen in stemming en denken analyseren, en beelden maken van de hersengebieden die betrokken zijn bij HD. Maar deze methoden kunnen tijdrovend en vermoeiend zijn voor patiënten en artsen, en kunnen weinig informatief zijn voor iemand met risico die nog geen symptomen heeft ervaren. Om deze redenen is de HD-gemeenschap op zoek naar goede biomarkers, tests die gemakkelijk kunnen worden gemeten om ziekteontwikkeling en reactie op behandeling te voorspellen. Vandaag kunnen we met enthousiasme melden dat onderzoekers in het VK een stof in het bloed hebben geïdentificeerd die veelbelovend is als biomarker voor HD.

Wat is precies een biomarker?

We definiëren een biomarker meestal als een test die het begin van de ziekte, de progressie of het succes van de behandeling kan voorspellen. Wat betekent dit eigenlijk? Met een uitstekende biomarker kan een eenvoudige test tijdens een routinecontrole genoeg informatie genereren om beslissingen over huidige en toekomstige zorg te sturen. Dit was tot nu toe niet mogelijk bij de ziekte van Huntington, noch bij de meeste neurologische aandoeningen. De hersenen zijn een complex orgaan, en behandelingen zijn beperkt in vergelijking met bijvoorbeeld kanker of hartaandoeningen.

Laten we het voorbeeld van hartaandoeningen nemen om het concept van een biomarker duidelijker te illustreren. Bij hartgezondheid is bloeddruk een eenvoudig en universeel voorbeeld van een biomarker. Bloeddruk meten is gemakkelijk, niet-invasief en goedkoop. Belangrijker nog, een eeuw aan onderzoek heeft definitief vastgesteld dat bloeddruk een zeer goede indicatie is van het risico op hartaandoeningen. Stijgende bloeddrukmetingen kunnen aanleiding geven tot een dieetverandering of het voorschrijven van medicatie, om het gevaar van toekomstige hartproblemen te verminderen. Als de interventies de bloeddruk doen dalen, kunnen de arts en patiënt er redelijk zeker van zijn dat het risico op hartaandoeningen nu lager is. Deze beslissingen en conclusies kunnen worden gemaakt zonder het hart ooit direct te testen, en terwijl de patiënt zich nog steeds fysiek prima voelt.

De ideale biomarker voor HD zou een vergelijkbare functie hebben. Hoewel een genetische test kan bepalen of iemand de HD-mutatie heeft, kan deze niet het korte-termijnrisico op het ontwikkelen van symptomen voorspellen, of de waarschijnlijke mate van huidige hersenschade bepalen. We hebben ook geen basale chemische tests om te begrijpen of een nieuwe behandeling symptomen vertraagt of schade vermindert; in plaats daarvan moeten patiënten frequent en langdurig worden getest. Iemand met risico op HD heeft mogelijk jarenlang geen symptomen, maar stel je voor dat een eenvoudige jaarlijkse test een indicatie zou kunnen geven van de hersengezondheid, zoals bloeddruk dat doet voor het hart. Dit zijn de doelen bij het zoeken naar HD-biomarkers.

Het identificeren van mogelijke biomarkers voor HD

Een manier om HD-biomarkers bij mensen te zoeken is het meten van de niveaus van vele stoffen in het bloed, en deze niveaus vervolgens te vergelijken met de ernst van symptomen of beelden van hersenschade. Het combineren van deze gegevens van een grote groep mensen kan bepalen welke stoffen moeten worden geïnterpreteerd als een teken van gezondheid of schade. Wanneer iets in het bloed gestaag toeneemt (of afneemt) naarmate neurologische schade en symptomen verergeren, worden onderzoekers alert – het zou een potentiële biomarker kunnen zijn. Voor hersenaandoeningen is de zoektocht moeilijk geweest. Dit komt omdat de inhoud van hersencellen zelden in de bloedstroom terechtkomt, en omdat er grote variatie is in bloedwaarden tussen individuen.

Niettemin heeft een recente studie, onder leiding van Dr. Edward Wild van University College London, een eiwit in het bloed geïdentificeerd dat deze eigenschap lijkt te hebben: het neemt toe in verhouding tot andere tekenen van HD. Om dit eiwit te identificeren, analyseerde het team gegevens verzameld als onderdeel van TRACK-HD, een driejarige studie van HD-mutatiedragers en hun niet-aangedane partners of broers en zussen. De artsen testten geen medicijn, maar maakten zorgvuldige observaties van deelnemers in de loop van de tijd om meer te begrijpen over hoe HD zich ontwikkelt. De 298 mensen die de studie voltooiden, ondergingen herhaalde hersenscans, klinische onderzoeken om beweging en denken te meten, en gaven bloedmonsters. Hun deelname heeft jaren van onderzoek mogelijk gemaakt, inclusief deze meest recente biomarkerstudie.

Neurofilament light chain

Het eiwit in het middelpunt van dit verhaal heet neurofilament light chain, of NfL. Het is een belangrijk structureel onderdeel van zenuwcellen, dat hun vorm ondersteunt, zoals de baleinen van een paraplu. Eerder onderzoek naar HD en andere neurologische aandoeningen heeft aangetoond dat wanneer een hersencel sterft, de paraplu instort en NfL-eiwit vrijkomt dat in de bloedstroom terecht kan komen. Dit leidde Wild en zijn team tot de hypothese dat toenemende schade aan de hersengebieden die door HD worden aangetast, zou leiden tot hogere niveaus van NfL in het bloed. De onderzoekers besloten NfL nader te onderzoeken met behulp van de bloedmonsters, beelden en onderzoeksresultaten van TRACK-HD-deelnemers.

De deelnemers werden ingedeeld in groepen op basis van de status van hun HD, bepaald door onderzoeken aan het begin van de studie. Er was een “controle”-groep bestaande uit broers, zussen of partners die de mutatie niet hadden. Daarnaast waren er vier groepen gendragers: (1) degenen die naar verwachting over tien jaar of later HD-symptomen zouden ontwikkelen, (2) degenen die naar verwachting binnen enkele jaren symptomen zouden ontwikkelen, (3) degenen met vroege symptomen, en (4) degenen met meer gevorderde symptomen.

Hoe “gevorderder” de ziektegroep waarin iemand zat, hoe hoger hun NfL-niveaus, en NfL nam toe in de loop van de tijd bij mensen met het HD-gen. Belangrijk is dat de hoogste NfL-niveaus overeenkwamen met meer hersenschade en slechtere scores op bewegings- en redeneringstests. Dit betekent dat NfL-niveaus een goede indicator waren van hersengezondheid en HD-progressie. Als iemand aan het begin van de studie een hoog NfL-niveau had maar geen symptomen, ontwikkelden ze vaak symptomen tijdens de studie. Dus NfL-niveaus waren niet alleen geassocieerd met ernst, ze konden ook voorspellen of iemand binnenkort ziek zou kunnen worden. Bovendien weerspiegelde het NfL-niveau in het bloed de hoeveelheid die werd gevonden in het CSF, de vloeistof die de hersenen omringt. Dit suggereert dat een bloedtest consistente informatie over de hersenen zou kunnen geven, in plaats van een invasieve ruggenprik.

NfL: potentiële toekomst als biomarker

Om al deze redenen stellen de auteurs voor dat NfL zou kunnen worden gebruikt als een bloedbiomarker die de huidige gezondheid van de hersenen bij HD weerspiegelt. Dit is een goed opgezet experiment met robuuste data, wat voor spannend nieuws zorgt. Maar zoals bij alle studies is het belangrijk om de beperkingen van dit werk te bespreken.

Ten eerste is het analyseren van gegevens van een grote groep deelnemers een uitstekende manier om algemene trends te vinden, maar de interpretatie zal niet voor elk individu gelden. Net zoals hoge bloeddruk het risico op hartaandoeningen aangeeft in plaats van de datum van een hartaanval vast te stellen, kan iemands NfL-niveau geen exacte voorspelling doen over HD-symptomen of hersengezondheid. De niveaus zijn simpelweg te variabel tussen individuen, en er zijn nog niet genoeg gegevens om deze bevindingen toe te passen in de routinepraktijk, zoals een eenvoudige test in een dokterspraktijk.

Het meten van NfL-niveaus zou echter een extra manier kunnen zijn om ziekteprogressie te beoordelen in HD-klinische studies. Het zal vooral interessant zijn om te zien of huidige of toekomstige behandelingen de NfL-niveaus kunnen verlagen, parallel aan verbeteringen in symptomen. Een intrigerend idee is dat wetenschappers monsters van eerdere klinische trials opnieuw zouden kunnen bekijken om een groter beeld te krijgen van de relatie tussen NfL en HD-progressie, en om te bepalen of experimentele behandelingen NfL verlaagden, zelfs als ze er niet in slaagden symptomen te verbeteren.

Bovendien moeten we, voordat we bloed-NfL (of een andere bloedbiomarker) kunnen gebruiken als indicator voor schade aan neuronen bij HD, zekerder zijn dat bloedniveaus overeenkomen met niveaus in de hersenen. Om dit probleem aan te pakken, heeft het team dat de recente studie leidde ook een wereldwijd initiatief gelanceerd genaamd HDClarity om ervoor te zorgen dat monsters van CSF (verkregen via een ruggenprik) consistent worden verzameld en verwerkt in klinieken over de hele wereld.

Als de observaties over bloed/CSF NfL-niveaus en HD standhouden onder verder onderzoek, hebben we mogelijk een nuttige biomarker in handen. Opmerkelijk is dat NfL niet specifiek is voor HD en ook is voorgesteld als marker om de progressie van andere neurodegeneratieve ziekten te volgen, waaronder Alzheimer en ALS. We hopen dat het zal worden toegevoegd aan het arsenaal van middelen die ons helpen HD te monitoren en nieuwe therapieën te ontwikkelen. Tegelijkertijd zullen onderzoekers blijven zoeken naar biomarkers die kunnen helpen bij het sturen van beslissingen van patiënten en families naarmate behandelingen beschikbaar komen.

Meer informatie

• Originele studie van Byrne, Wild en collega’s (open access)