Belangrijke medicijndoelen onthuld door nieuwe genetische studie van HD

Het is een groot mysterie waarom verschillende mensen met dezelfde HD-mutatie soms op zeer verschillende leeftijden symptomen ontwikkelen. Vorig jaar gaf een enorme genetische analyse ons enkele interessante aanwijzingen, en nu richten onderzoekers zich op de meest veelbelovende resultaten. Een recente studie toont aan dat kleine veranderingen in genen die beschadigd DNA repareren een groot effect kunnen hebben op de beginleeftijd van symptomen bij HD en verwante ziekten.

Op zoek naar de redenen voor verschillende beginleeftijden van symptomen

De ziekte van Huntington is een erfelijke aandoening, dus iemand wiens ouder of grootouder de aandoening heeft, loopt het risico ooit symptomen te ontwikkelen. Zelfs degenen die door genetisch testen ontdekken dat ze positief zijn voor het HD-gen, staan voor een groot en ontmoedigend onbekende: wanneer zullen de symptomen zich beginnen te ontwikkelen?

Aan de basis van HD ligt een kleine genetische stotter, een herhaald deel van CAG-letters in de DNA-code dat te lang is om goed te functioneren. De lengte van dat herhalende segment geeft ons een aanwijzing over wanneer symptomen kunnen beginnen – gemiddeld leiden langere mutaties tot jongere beginleeftijden. Maar dat is verre van het hele verhaal, anders zouden artsen nauwkeurig kunnen voorspellen wanneer HD zal toeslaan. Vaak kunnen mensen met dezelfde mutatielengte, zelfs nauw verwante mensen, maanden, jaren of zelfs decennia verschillen in het optreden van symptomen.

Om dit fenomeen te begrijpen, zijn HD-onderzoekers op zoek gegaan naar nieuwe genetische aanwijzingen, in de hoop meer behandelingsdoelen te ontdekken die de ontwikkeling van symptomen kunnen vertragen. Door grote populaties van vrijwillige patiënten en families met de HD-mutatie te analyseren, hebben wetenschappers verschillen ontdekt in andere genen die de beginleeftijd van HD beïnvloeden, bekend als genetische modificatoren.

We rapporteerden vorig jaar over een genoomwijde associatiestudie (GWAS) die keek naar vele mogelijke modificatoren, waardoor een heel nieuw onderzoeksgebied werd geopend naar genetische verschillen die symptomen kunnen versnellen of vertragen. Een recentere studie richtte zich op een set genen die belangrijk zijn voor het herstellen van beschadigd DNA. Het onthulde dat kleine veranderingen in het mechanisme voor zelfreparatie de beginleeftijd van HD en verwante erfelijke aandoeningen kunnen beïnvloeden.

HD maakt deel uit van een familie van genetische aandoeningen

De DNA-code is de essentiële set instructies die in een cel is opgeslagen en die in detail beschrijft hoe elk onderdeel van de machinerie moet worden gebouwd dat nodig is om soepel te functioneren. DNA-moleculen hebben twee strengen die om elkaar heen draaien als een gedraaide ladder, of “dubbele helix”. Elke streng heeft een ondersteunende ruggengraat die een code bevat geschreven in de taal van nucleïnebasen, genaamd adenine ‘A’, guanine ‘G’, cytosine ‘C’ en thymine ‘T’.

Elke drie basen vormen een informatie-eenheid die de basis is voor het creëren van een aminozuur, de bouwstenen van eiwitten. Het patroon C-A-G vormt het aminozuur glutamine, dat vaak wordt aangeduid met de letter Q. Mensen met HD hebben overmatige CAG-herhalingen in het HD-gen, en hebben daarom extra glutamines (Q’s) in het huntingtine-eiwit. Om deze reden wordt HD soms een polyglutamine- of poly-Q-aandoening genoemd.

HD is in feite niet de enige polyglutamine-aandoening – verschillende andere erfelijke ziekten worden veroorzaakt door CAG-herhalingen in verschillende delen van het genoom. Twee voorbeelden zijn spinocerebellaire ataxie (SCA), waarbij moeilijkheden met evenwicht en coördinatie optreden, en spinale en bulbaire musculaire atrofie (SBMA), die meestal mannen treft en spierzwakte en hormonale onevenwichtigheden veroorzaakt. Een overeenkomst tussen CAG-herhaalziekten is dat langere herhalingen leiden tot eerdere beginleeftijden van symptomen. En het blijkt dat sommige van dezelfde genetische modificatoren die bijdragen aan de timing van HD-symptomen een vergelijkbare rol spelen bij andere poly-Q-ziekten.

DNA-reparatiegenen onderzoeken voor aanwijzingen over het begin van symptomen

Een gemeenschappelijke draad tussen poly-Q-ziekten, opgemerkt in een recente klinische studie, is een set genen die bestaan om beschadigd DNA te repareren. Om dit te bestuderen, vertrouwden wetenschappers op een grote groep vrijwilligers met HD en andere polyglutamine-aandoeningen, die al bewegingssymptomen hadden. De onderzoekers gebruikten de CAG-herhalingslengte van elke deelnemer om een “voorspelde” beginleeftijd te berekenen, en vergeleken die met hun werkelijke beginleeftijd. Vervolgens analyseerden ze minuscule verschillen in de DNA-reparatiegenen van elke persoon. Ze wilden begrijpen welke kleine genetische veranderingen het meest waarschijnlijk de leeftijd veranderen waarop symptomen verschijnen bij HD en andere CAG-herhaalziekten.

Maar waarom hebben we überhaupt genen die ons helpen… andere genen te repareren? En hoe houden ze verband met HD, als ze de HD-mutatie niet repareren?

Ten eerste is het belangrijk om onderscheid te maken tussen DNA-schade en DNA-mutaties. Mutaties zijn meestal aangeboren variaties in de basisvolgorde van DNA die afwijken van de norm en ziekte kunnen veroorzaken, zoals extra CAG-herhalingen, of een ontbrekend stuk dat leidt tot een ontbrekend eiwit. DNA-schade is een fysieke verandering aan het DNA: vaak een breuk in de gedraaide ladder die de basenparen ondersteunt, of een onnodig biologisch goedje dat aan de code vastzit, waardoor deze onleesbaar wordt.

Dit gebeurt VEEL vaker dan je zou denken, gezien het feit dat de genetische code enorm belangrijk is voor het lot van de cel – in feite kan minuscule schade aan ons DNA tussen de tienduizend en een miljoen keer per dag optreden. De schade komt voornamelijk door reactieve zuurstof, een bijproduct van de normale manier waarop ons lichaam energie creëert en verbruikt, maar het kan ook worden veroorzaakt door omgevingsfactoren zoals blootstelling aan chemicaliën of te veel zon.

Wanneer de genetische code lijdt onder deze soorten fysieke trauma’s, leveren DNA-reparatiegenen de informatie die nodig is om de schade te herkennen en een ingebouwde ploeg van klusjesman-eiwitten samen te stellen om de boel op te lappen. De cel kan de machinerie inzetten om breuken glad te strijken, onbedoelde bindingen te scheiden of onnodige chemische toevoegingen te verwijderen. In cellen die splitsen en vermenigvuldigen, ruimen reparatiegenen het DNA op tijdens een getimede pauze in het delingsproces, zodat de schade niet wordt doorgegeven aan een nieuwe cel.

Alternatieve genetische “spelling” beïnvloedt beginleeftijd

In de genoomwijde associatiestudie (GWAS) van vorig jaar ontdekten HD-onderzoekers veel verschillende genetische modificatoren die geassocieerd waren met vroegere of latere aanvang van bewegingssymptomen, waaronder DNA-reparatiegenen. In de huidige studie richtte een groep wetenschappers en clinici zich op de meest relevante van deze reparatiegenen, en voerde een meer gerichte analyse uit op 1500 vrijwilligers van over de hele wereld. In de nieuwe studie waren ook mensen met andere CAG-herhaalaandoeningen opgenomen, om het verband tussen de beginleeftijd van symptomen en genen betrokken bij DNA-reparatie te bevestigen en te versterken.

Binnen elk DNA-reparatiegen dat ze bestudeerden, richtten ze zich op kleine veranderingen in een enkele nucleïnebase (zoals een A in plaats van een G). Deze verschillen in één letter worden single nucleotide polymorfismen genoemd, of SNP’s (uitgesproken als “snips”). SNP’s komen zeer vaak voor: ze komen in de orde van duizenden voor, verspreid over het hele genoom van elke persoon, en zijn meestal onbeduidend voor de genfunctie. Als ik het woord “zeker” verkeerd spel, zul je de betekenis zeker nog steeds begrijpen. Deze alternatieve genetische “spellingen” komen vrij vaak voor, dus natuurlijk zullen individuele HD-dragers iets verschillende sequenties hebben in bepaalde genen die betrokken zijn bij DNA-reparatie.

Omdat veel mensen dezelfde triviale DNA-misdruk delen, kunnen we beginnen te begrijpen hoe het een ziekte als HD kan beïnvloeden. Over het algemeen toonden de recente bevindingen aan dat veranderingen van één base in DNA-reparatiegenen de beginleeftijd van symptomen bij deelnemers met CAG-herhaalaandoeningen beïnvloedden, zowel in positieve als negatieve richting. De onderzoekers richtten de aandacht op verschillende veelvoorkomende SNP’s; bijvoorbeeld één in een DNA-reparatie-eiwit dat onjuist gepaarde DNA-strengen losmaakt. Op deze ene kleine plek betekende het verschil tussen een G versus een C gemiddeld 1,4 jaar latere aanvang van HD-symptomen. Voor dezelfde CAG-herhalingslengtes waren sommige SNP’s geassocieerd met latere aanvang, sommige met vroegere aanvang.

DNA-reparatie als mogelijk behandelingsdoel

We begrijpen nog niet de redenen waarom zulke kleine veranderingen in DNA-reparatiegenen leidden tot significante verschillen in beginleeftijd bij poly-Q-aandoeningen. Niettemin is het spannend om direct genetisch bewijs te vinden dat een verschuiving in symptoombegin mogelijk is.

Een verklaring is dat verschillende SNP’s ervoor kunnen zorgen dat DNA-reparatiegenen iets beter of iets slechter functioneren. Wanneer deze mechanismen worden aangetast, kan dit allerlei functies ontwrichten, soms leidend tot overmatig delende cellen (de hoofdoorzaak van kanker) of voortijdige celdood. Wanneer DNA-reparatie prachtig verloopt, worden cellen beschermd tegen schade en hebben ze meer kans om te overleven. Hersencellen kunnen zich niet delen of regenereren, dus in het geval van een onderliggende ziekte zoals HD zijn DNA-reparatiegenen een belangrijk verdedigingsmechanisme om schade en celdood te voorkomen.

Wat duidelijk is, is dat zelfherstel van het genoom belangrijker is dan we dachten bij polyglutamine-aandoeningen, en dat kleine genetische veranderingen in DNA-reparatiegenen mensen kunnen predisponeren voor vroegere of latere aanvang van symptomen. Door deze nieuwe genetische informatie te benutten, zullen we beter in staat zijn om te werken aan het ontwerpen van medicijnen die schadelijke SNP’s kunnen overwinnen of DNA-reparatie kunnen versterken, met als doel de aanvang van symptomen te vertragen.

Meer informatie

• Originele studie in de Annals of Neurology (open access)