Cognitieve tekorten of problemen om helder te denken treden vaak op, lang voordat de traditionele klinische diagnose van de ziekte van Huntington wordt gesteld. Terwijl velen beweren dat de vroegste cognitieve problemen worden veroorzaakt door schade aan het striatum, een structuur diep in de hersenen die zwaar getroffen wordt bij de ziekte, suggereert recent bewijs dat deze claim een onvolledig beeld geeft van de wijdverspreide veranderingen die zich voordoen in de hersenen van ZvH patiënten tijdens de zeer vroege stadia van de ziekte.

Opnieuw nadenken over de symptomen van de ziekte van Huntington

De ZvH wordt meestal herkend door het optreden van Huntington’s chorea, een bewegingsstoornis gekenmerkt door onwillekeurige “nerveuze” of “zenuwachtige” bewegingen. Degenen die echter bekend zijn met de ziekte weten dat motorische symptomen slechts een onderdeel zijn van een veel groter geheel; ZvH patiënten hebben het ook moeilijk met emoties en hun stemming is verstoord. Na verloop van tijd hebben ze ook meer en meer moeite met helder denken. Deze ‘cognitieve tekorten’ kunnen het optreden van motorische symptomen voorafgaan met wel 20 jaar, hoewel ze meestal ontstaan in de 10 jaar die de klinische diagnose van de ziekte voorafgaan. ZvH patiënten en hun families beschrijven cognitieve tekorten als het lastigste aspect van de ziekte om mee om te gaan en vinden dit zwaarder dan de motorische symptomen. Gezien deze omstandigheden is het belangrijk dat cognitieve tekorten bij de ZvH de nodige aandacht krijgen van onderzoekers bij de ontwikkeling van nieuwe behandelingen om symptomen te verbeteren.

Cognitie en de hersenstructuren die dat controleren.

De term ‘cognitie’ kan enigszins overweldigend zijn, alleen al vanwege het grote aantal mentale processen die het beschrijft. Simpel gezegd is cognitie het vermogen van een persoon om na te denken. Cognitieve stoornissen bij de ZvH beschrijven problemen die kunnen gaan van moeilijkheden om nieuwe informatie te leren en te onthouden tot zich dingen herinneren, communiceren, het nemen van beslissingen of het organiseren van het dagelijkse leven.

De meeste onderzoekers die cognitie bestuderen bij ZvH patiënten zijn het erover eens dat de vroegste tekorten te wijten zijn aan schade in het striatum, een structuur diep in de hersenen. Het striatum is een van de eerste en meest ernstig getroffen hersenstructuur bij de ZvH en veel van de problemen die zich voordoen vóór het verschijnen van motorische symptomen (de zogenaamde premanifeste fase) zijn afhankelijk van het functioneren ervan. Het kan hier dan gaan over problemen met redeneren, plannen en het volhouden van de aandacht evenals met ‘procedureel leren’, het proces dat ons toelaat routinetaken uit te voeren zonder veel nadenken zoals schoenen vastmaken, tanden poetsen of met de auto rijden.

Naarmate de ZvH vordert en motorische symptomen beginnen te verschijnen (bekend als de manifest fase), worden meerdere tekorten bij het leren en herinneren merkbaar. Veel onderzoekers geloven dat deze problemen worden veroorzaakt door de voortschrijdende beschadiging van het striatum, en de geleidelijke verspreiding van neurodegeneratie (zij het in mindere mate) naar andere structuren in de hersenen, waaronder de hippocampus, een gebied dat belangrijk is voor het leren, het geheugen en de ruimtelijke navigatie.

Dit is een redelijke veronderstelling aangezien de schade van de hippocampus bij ZvH patiënten doorgaans zeer mild is in vergelijking met deze van het striatum. Tot nu leken hippocampus gerelateerde cognitieve processen zoals ruimtelijk geheugen niet problematisch bij ZvH patiënten tot in de latere stadia van de ziekte. Maar aanwijzingen uit diermodellen vertellen ons dat de schade aan de hippocampus eerder kan optreden dan we denken. Hippocampustekorten bij muizen worden gemeten met behulp van een test genaamd de Morris water navigatietaak. Muizen zijn één ding, maar deze relatie is moeilijk te bestuderen bij ZvH patiënten.

Om na te gaan of en wanneer schade aan de hippocampus leidt tot symptomen bij ZvH patiënten, heeft een groep onderzoekers onder leiding van Dr. Roger Barker (universiteit van Cambridge) zich laten inspireren door de Morris water navigatietaak. In hun studie, hebben Barker en zijn collega’s hun deelnemers verdeeld in drie groepen: presymptomatische ZvH patiënten, vroeg symptomatische ZvH patiënten en mensen zonder de ziekte.

“Zelfs tijdens de vroegste stadia van symptomatische ZvH, als de motorische symptomen nog maar net optreden, zijn er kenmerkende signalen die wijzen op schade aan de hippocampus. ”

Meervoudige geheugensystemen en de Morris water navigatietaak

Stel je voor dat je verhuist naar een nieuwe stad die zeer unieke en visueel onderscheidende herkenningspunten heeft, elk in een bepaalde windrichting. Een oceaan in het westen, een hoge wolkenkrabber in het noorden, een berg in het oosten en een bos in het zuiden. Stel je vervolgens voor dat je een gloednieuw appartement gehuurd hebt in het zuiden van de stad en op het punt staat om een nieuwe baan te beginnen die gelegen is in het noordoostelijke deel van de stad. De eerste keren dat je naar je werk gaat in deze nieuwe, onbekende omgeving, zal je waarschijnlijk gebruik maken van deze herkenningspunten om je weg te vinden. Je zal merken dat je in de richting van de wolkenkrabber moet rijden, aan het derde kruispunt rechtsaf moet gaan in de richting van de bergen tot aan het tweede kruispunt.

Naarmate de tijd vordert en je elke dag naar je werk reist, zal de weg die je neemt, deel worden van je ‘spiergeheugen’ en zal je de visuele oriëntatiepunten minder en minder nodig hebben. Zelfs als deze niet meer te zien zijn, zou je nog steeds op je werk geraken; alles wat je moet doen is een paar kruispunten naar het noorden rijden en dan een paar naar het oosten ten opzichte van je appartement om aan te komen op de juiste plaats. Zoals we eerder uitlegden, noemen we dit het procedureel geheugen, waarvan we weten dat het al in een zeer vroeg stadium van de ziekte is aangetast als gevolg van schade aan het striatum.

Stel je nu voor dat je gedwongen wordt gedurende een paar dagen bij vrienden te verblijven omdat je last hebt van een insectenplaag in je appartement. Je hebt drie vrienden die je elk één nacht willen laten logeren en elke vriend woont aan een andere kant van de stad. Als je van het appartement van een van je vrienden vertrekt, zal de’ procedurele ‘strategie waarop je bent gaan vertrouwen bij het vertrek vanuit je eigen appartement niet meer werken omdat je vertrekt van op een onbekende locatie. Als je drie kruispunten richting noord zou rijden en dan nog twee kruispunten richting oost, zou je eerder weg rijden van je werk dan er naar toe. In plaats daarvan wordt je gedwongen om opnieuw te vertrouwen op de herkenningspunten, maar je bent zeker dat, als je in de richting rijdt van een locatie ergens tussen de wolkenkrabber en de bergen, je waarschijnlijk aankomt op de juiste plek.

Dit wordt het ruimtelijk geheugen genoemd en we weten dat het gestuurd wordt door de hippocampus omdat mensen met schade in deze hersenstructuur problemen hebben met dit soort taken, terwijl ze relatief goed presteren op taken die beroep doen op het procedurele leren. Het is ook de basis voor de Morris navigatietaak die vaak gebruikt wordt om tekorten in de hippocampus van knaagdieren te meten. In deze navigatietaak worden de dieren tijdens een reeks van proeven getraind om een (onzichtbaar) platform te vinden in een tank met een ondoorzichtige vloeistof. Ratten of muizen worden op willekeurige locaties in de tank geplaatst en kunnen o.m. gebruik maken van visuele oriëntatiepunten om zich te herinneren waar het platform zich bevindt. Dr. Barker en zijn collega’s hebben een digitale versie van deze taak gecreëerd voor ZvH patiënten. De deelnemers werden getraind om naar het onzichtbare platform 'te zwemmen’ met behulp van een computer monitor en een videogame joystick.

Zoals je zou verwachten, waren het de vroeg symptomatische ZvH patiënten die de meeste problemen hadden om de locatie van het platform te leren onthouden. Ze hadden ook de meeste moeite met het onderdeel waarbij het platform wordt weggenomen en waarbij op een slimme manier het geheugen wordt gemeten door na te gaan hoeveel tijd de deelnemers doorbrengen op de plek waar het platform zou moeten zijn. Dit betekent dat zelfs tijdens de vroegste stadia van symptomatische ZvH, wanneer motorische symptomen nog maar net optreden, het mogelijk is met deze indicatoren tekenen van schade aan de hippocampus te meten.

Hoewel de virtuele water navigatietaak waarschijnlijk de meest plezierige was, hebben Barker en zijn team hun resultaten gecontroleerd aan de hand van een aantal andere tests om zeker te zijn dat de hippocampus gerelateerde verschillen die zij zagen, niet te wijten waren aan andere dingen zoals verminderde motivatie of motoriek.

Kijken naar het grotere geheel van ZvH symptomen

De bevindingen van Dr. Barker en zijn team kunnen worden toegevoegd aan de groeiende hoeveelheid bewijs dat ZvH symptomen worden veroorzaakt door veranderingen doorheen de hersenen en het lichaam, niet alleen in het striatum. Terwijl reeds is vastgesteld dat de hippocampus minder schade oploopt dan het striatum, is het mogelijk dat de schade aan de hippocampus meer effect heeft en vroeger optreedt dan tot nu toe gedacht. Dit betekent dat onderzoekers zich met meer moeten bezighouden dan alleen het striatum als ze behandelingen willen vinden om de cognitieve symptomen te verbeteren waar zoveel ZvH patiënten mee worstelen. En nu weten ze waar ze moeten kijken.