Helder nadenken over de vroegste symptomen van HD en welke hersengebieden deze aansturen

Cognitieve tekorten, of moeilijkheden met helder denken, verschijnen vaak ruim voor de traditionele klinische diagnose van de ziekte van Huntington (HD). Hoewel velen beweren dat de vroegste cognitieve tekorten worden veroorzaakt door schade aan het striatum – een structuur diep in de hersenen waarvan bekend is dat deze ernstig wordt aangetast bij HD – suggereert recent bewijs dat deze bewering mogelijk een onvolledig beeld schetst van de wijdverspreide veranderingen die optreden in de hersenen van HD-patiënten tijdens de zeer vroege stadia van de ziekte.

De symptomen van de ziekte van Huntington opnieuw bekijken

De ziekte van Huntington (HD) wordt meestal herkend door het optreden van de chorea van Huntington, een bewegingsstoornis die wordt gekenmerkt door onvrijwillige ‘schokkerige’ of ‘zenuwachtige’ bewegingen. Mensen die bekend zijn met de ziekte weten echter dat motorische symptomen slechts een deel van een veel groter geheel zijn; HD-patiënten hebben ook moeite met emotionele toestanden en verstoringen in stemming en affect. In de loop van de tijd hebben ze ook steeds meer moeite om helder te denken.
Deze ‘cognitieve tekorten’ kunnen wel 20 jaar voorafgaan aan het optreden van motorische symptomen, hoewel ze meestal optreden in de 10 jaar voorafgaand aan de klinische diagnose van de ziekte. HD-patiënten en hun families beschrijven cognitieve tekorten als het meest uitdagende aspect van de ziekte om te overwinnen, en beschouwen ze als belastender dan motorische symptomen in het algemeen. Gezien deze omstandigheden is het belangrijk dat onderzoekers voldoende aandacht besteden aan de cognitieve tekorten bij HD als we nieuwe behandelingen willen ontwikkelen om deze symptomen te verbeteren.

Cognitie en de hersenstructuren die het aansturen

De term ‘cognitie’ kan enigszins overweldigend zijn om te overwegen, al was het maar vanwege het grote aantal mentale processen dat het beschrijft. Eenvoudig gezegd is cognitie iemands vermogen om te denken. Bij HD kunnen ‘cognitieve tekorten’ moeilijkheden beschrijven met alles, van het leren en onthouden van nieuwe informatie, tot het beheren van de dagelijkse activiteiten, tot communiceren, beslissingen nemen of dingen onthouden.

Grotendeels beweren onderzoekers die cognitie bij HD-patiënten bestuderen dat de vroegste tekorten te wijten zijn aan schade in het striatum – een structuur diep in de hersenen. Het striatum is een van de vroegst en meest ernstig aangetaste hersenstructuren bij HD, en veel van de problemen die optreden vóór het verschijnen van motorische symptomen (bekend als het pre-manifeste stadium van HD) zijn afhankelijk van de functie ervan. Deze kunnen moeilijkheden omvatten met redeneren, plannen en aandacht vasthouden, en tekorten in ‘procedureel leren’, het proces dat ons in staat stelt routinetaken uit te voeren zonder er veel bij na te denken, zoals onze schoenen strikken, onze tanden poetsen of autorijden.

In de loop van de tijd, naarmate HD vordert en motorische symptomen beginnen te verschijnen (bekend als het manifeste stadium van HD), worden meer wijdverspreide tekorten in leren en geheugenherinnering merkbaar. Veel onderzoekers geloven dat deze problemen worden veroorzaakt door voortdurende schade in het striatum, evenals de geleidelijke verspreiding van neurodegeneratie (zij het in mindere mate) naar andere structuren in de hersenen, waaronder de hippocampus, een gebied dat bekend staat als belangrijk voor leren, geheugen en ruimtelijke navigatie.

Dit is een redelijke aanname, aangezien schade aan de hippocampus bij HD-patiënten over het algemeen zeer mild is vergeleken met het striatum. Tot nu toe leken aan de hippocampus gerelateerde cognitieve processen zoals ruimtelijk geheugen pas in latere stadia van de ziekte problematisch te zijn bij HD-patiënten. Maar aanwijzingen uit diermodellen vertellen ons dat hippocampale schade mogelijk eerder optreedt dan we denken. Hippocampale tekorten bij muizen worden gemeten door een test genaamd het Morris waterdoolhof. Muizen zijn natuurlijk één ding, maar deze relatie is moeilijker te bestuderen bij HD-patiënten.

Om te onderzoeken of en wanneer schade aan de hippocampus symptomen veroorzaakt bij HD-patiënten, liet een groep onderzoekers onder leiding van Dr. Roger Barker van de Universiteit van Cambridge zich inspireren door het Morris waterdoolhof. In hun studie verdeelden Barker en collega’s hun deelnemers in drie groepen: pre-symptomatische HD-patiënten, vroeg-symptomatische HD-patiënten en mensen zonder HD, en stelden hun ruimtelijk geheugen op de proef.

Meerdere geheugensystemen en het Morris waterdoolhof

Stel je voor dat je naar een gloednieuwe stad bent verhuisd die zeer unieke en visueel onderscheidende oriëntatiepunten heeft in elke windrichting: een oceaan in het westen, een hoge wolkenkrabber in het noorden, een berg in het oosten en een bos in het zuiden.
Stel je nu voor dat je een gloednieuw appartement hebt gehuurd in het zuidelijke deel van de stad, en dat je op het punt staat een nieuwe baan te beginnen die zich in het noordoostelijke deel van de stad bevindt. De eerste paar keer dat je naar je werk vertrekt in deze nieuwe, onbekende plaats, zul je waarschijnlijk de oriëntatiepunten gebruiken om je de weg te wijzen. Je ontdekt misschien dat je om er te komen drie blokken richting de wolkenkrabber moet reizen, dan rechtsaf moet slaan en nog twee blokken richting de bergen moet reizen.

Naarmate de tijd verstrijkt en je elke dag naar je werk reist, wordt de route die je aflegt onderdeel van je ‘spiergeheugen’ en hoef je steeds minder te vertrouwen op de visuele oriëntatiepunten om je de weg te wijzen. Zelfs als de oriëntatiepunten niet meer te zien zouden zijn, zou je nog steeds succesvol naar je werk kunnen reizen – je hoeft alleen maar een paar blokken naar het noorden en een paar blokken naar het oosten te reizen ten opzichte van je appartement om op de juiste locatie aan te komen. Zoals we eerder opmerkten, wordt dit procedureel geheugen genoemd, waarvan we weten dat het zeer vroeg in de progressie van HD wordt aangetast door schade aan het striatum.

Stel je nu voor dat een insectenplaag je uit je appartement heeft verdreven, waardoor je een paar dagen bij vrienden moet logeren terwijl de zaken worden opgelost. Je hebt drie vrienden die hebben ingestemd om je één nacht te laten blijven, en elke vriend woont aan een tegenovergestelde kant van de stad. Wanneer je vanaf de appartementen van je vrienden naar je werk vertrekt, zal de ‘procedurele’ strategie waarop je bent gaan vertrouwen bij het verlaten van je eigen appartement niet meer werken omdat je vanaf een onbekende locatie vertrekt – de gebruikelijke drie blokken naar het noorden en twee blokken naar het oosten brengen je weg van je werk in plaats van ernaartoe. In plaats daarvan ben je gedwongen om opnieuw op de oriëntatiepunten te vertrouwen, maar je weet dat zolang je naar een locatie ergens tussen de wolkenkrabber en de bergen gaat, je uiteindelijk op de juiste plek zult aankomen.

Dit wordt ruimtelijk geheugen genoemd, en we weten dat het afhankelijk is van de hippocampus omdat mensen met schade aan deze hersenstructuur moeite hebben met dit soort taken, terwijl ze relatief goed presteren op metingen van procedureel leren. Het is ook de basis voor het Morris waterdoolhof-experiment dat we vaak gebruiken om hippocampale tekorten bij knaagdieren te meten. In het Morris waterdoolhof worden dieren over een reeks proeven getraind om een ontsnappingsplatform te vinden dat zich op een consistente plek in een waterbad bevindt. Ratten of muizen worden op willekeurige locaties in het doolhof geplaatst en moeten visuele oriëntatiepunten rond de kamer gebruiken om te onthouden waar het ontsnappingsplatform zich bevindt. Voor HD-patiënten creëerden Dr. Barker en collega’s een digitale versie van het doolhof waarbij deelnemers werden getraind om naar het verborgen platform te ‘zwemmen’ met behulp van een computermonitor en een joystick voor videogames.

Zoals je misschien zou verwachten, hadden de vroeg-manifeste HD-patiënten de meeste moeite om de locatie van het ontsnappingsplatform te leren. Ze hadden ook de meeste moeite met de ‘proeftest’, die op slimme wijze het herinneringsvermogen meet door het ontsnappingsplatform helemaal weg te halen en de tijd te meten die deelnemers doorbrengen waar het platform zou moeten zijn. Dit betekent dat zelfs tijdens de vroegste stadia van manifeste HD, wanneer motorische symptomen nog maar net beginnen te verschijnen, het mogelijk is om veelzeggende tekenen van schade aan de hippocampus te meten.

Hoewel het virtuele waterdoolhof waarschijnlijk de leukste van de taken was, controleerde Barker en zijn team hun resultaten dubbel met een aantal andere tests om er zeker van te zijn dat de hippocampus-gerelateerde verschillen die ze zagen niet te wijten waren aan andere zaken zoals verminderde motivatie of motorisch vermogen.

Het grotere beeld van HD-symptomen begrijpen

De bevindingen van Dr. Barker en zijn team kunnen worden toegevoegd aan een groeiend aantal bewijzen dat HD-symptomen worden veroorzaakt door veranderingen in de hele hersenen en het lichaam, niet simpelweg in het striatum. Hoewel is opgemerkt dat de hippocampus minder schade oploopt dan het striatum, kan hippocampale schade in grotere mate bijdragen, en eerder in de progressie van HD verschijnen, dan oorspronkelijk werd gedacht. Dit betekent dat onderzoekers mogelijk meer terrein moeten bestrijken dan alleen het striatum als ze behandelingen willen vinden die de cognitieve symptomen verbeteren waar zoveel HD-patiënten mee worstelen. En nu weten ze waar ze moeten zoeken.

Meer informatie

• Hippocampale disfunctie definieert het begin van de ziekte bij de ziekte van Huntington (volledig artikel vereist betaling of abonnement)