De kracht van virussen benutten om de ziekte van Huntington te behandelen
Onderzoekers ontwerpen een virus om genstilleggingsgeneesmiddelen effectiever door de hersenen te transporteren.
Nieuwe therapieën voor aandoeningen zoals de ziekte van Huntington zijn onderweg, maar het is een grote uitdaging om de medicijnen in hersencellen te krijgen. Een groep wetenschappers heeft een onschadelijk virus herontworpen en getest dat efficiënt een ‘genstilleggings’-boodschap door de hersenen van muizen kan transporteren, veel verder dan natuurlijk voorkomende virussen kunnen reiken. Bovendien kan het worden toegediend met een eenvoudige injectie in het bloed, wat grote mogelijkheden biedt voor onderzoek naar genstillegging en daarbuiten.
Geavanceerde therapieën aan hersencellen leveren
De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een fout in de genetische code – een DNA-drukfout die leidt tot de constructie van een giftig eiwit, mutant huntingtine. Na verloop van tijd is deze slechte bouwsteen destructief voor hersencellen.
Een basisstrategie bij het zoeken naar behandelingen voor HD is het sturen van een boodschap naar hersencellen, waarbij ze wordt verteld de productie van het schadelijke huntingtine-eiwit te stoppen. Dit is de basis voor HD genstillegging. Er zijn verschillende benaderingen voor dit type therapie, waaronder een lopende klinische studie die het onderwerp was van recent Buzz-nieuws.
Omdat elke cel de HD-fout in zijn genetische blauwdruk bevat, is een grote uitdaging in genstilleggingsonderzoek hoe de medicijnen naar zoveel mogelijk hersengebieden te krijgen, idealiter zonder invasieve behandelingen zoals hersenoperaties nodig te hebben. Omdat HD steeds meer wordt gezien als een hele-hersenaandoening, zou de meest effectieve therapie een wijdverbreid bereik hebben, waarbij mutant huntingtine in een groot percentage zenuwcellen wordt geëlimineerd.
We zijn enthousiast over een recente technologische vooruitgang op dit gebied, een gemodificeerd virus dat het potentieel heeft om een HD-bestrijdende therapie effectiever te leveren dan voorheen mogelijk was. Het bevindt zich in een vroeg stadium van onderzoek en is nog niet klaar om bij mensen te testen, maar uiteindelijk zou het genstilleggingsgeneesmiddelen niet-chirurgisch kunnen toedienen terwijl ze verder en efficiënter door de hersenen reizen.
De kracht van virussen benutten
Onderzoekers gebruiken al lang virussen om de levering van genetisch materiaal door de hersenen te bestuderen. We hebben het niet over ziekteverwekkende agentia zoals de griep – dit zijn natuurlijk voorkomende maar onschadelijke virussen die wetenschappers hebben aangepast voor onderzoeksdoeleinden. Het doel in het veld van de ziekte van Huntington is om het natuurlijke vermogen van virussen om cellen binnen te dringen te benutten, en ze vervolgens te vullen met genetische boodschappen die de hersenen zullen stoppen met het produceren van mutant huntingtine.
Belangrijk is dat een speciaal kenmerk van ‘genstilleggings’-medicijnen is dat ze gemaakt zijn van chemicaliën die lijken op DNA. Zo kunnen ze interageren met de machinerie in cellen die een genetisch recept omzet in een eiwit.
Virussen zijn in wezen kleine pakketjes genetisch materiaal – DNA of een verwante stof genaamd RNA – omgeven door een buitenschil. Het oppervlak van een virus is bedekt met moleculen die fungeren als sleutels om een cel te misleiden zodat deze zijn deuren ontgrendelt en het virus binnenlaat. Eenmaal binnen barst het virus open en geeft zijn genetisch materiaal vrij. Dit is sluw, omdat de cel het nieuwe genetische blauwdruk behandelt alsof het er vanaf het begin hoorde te zijn, en virusonderdelen produceert naast zijn eigen bezigheden.
In het geval van de meeste virussen, zoals verkoudheid, kapert deze nieuwe genetische informatie de machinerie van de cel, waardoor deze miljoenen nieuwe virussen genereert totdat het immuunsysteem de indringer opmerkt en ze eruit gooit. Maar voor hersenonderzoek kunnen wetenschappers zowel de virusverpakking als de inhoud herontwerpen. Ze kunnen het capside uitrusten met een nieuwe set moleculaire sleutels, en het vervolgens vullen met genetisch materiaal om een therapeutische functie uit te voeren – zoals het blokkeren van het HD-gen.
“Eén virus, AAV-AS, bleek heel goed te zijn in het binnendringen van neuronen. De eiwitsleutels die ze hadden bevestigd waren zeer effectief in het openen van moleculaire deuren op het oppervlak van neuronen.”
Om te experimenteren met het leveren van genstilleggingsgeneesmiddelen in het lab, hebben onderzoekers historisch een type onschadelijk virus gebruikt genaamd een adeno-geassocieerd virus of AAV. Hoewel veel AAV’s kunnen reizen van de bloedbaan naar de hersenen, blinken ze meestal niet uit in het binnendringen van neuronen, de cellen die essentieel zijn voor hersenfunctie. In plaats daarvan komen ze eerder in de ‘ondersteunings’-cellen van de hersenen. Om neurodegeneratieve aandoeningen zoals HD te behandelen, is het belangrijk om de lading direct aan neuronen te leveren – en zoveel mogelijk.
Een virus ontwerpen om in neuronen te komen
Onlangs heeft een team van medewerkers uit Massachusetts en Alabama AAV’s gemodificeerd en getest om te zien of ze gemakkelijker neuronen konden binnendringen en zich wijd door de hersenen konden verspreiden. Miguel Sena-Esteves, een wetenschapper die werkt bij het Gene Therapy Center aan UMass Medical School, leidde de studie. De wetenschappers modificeerden genetisch het buitenoppervlak van de AAV, voegden extra eiwitketens toe en testten of deze nieuwe ‘sleutels’ het virus beter zouden toestaan verschillende soorten cellen in de hersenen binnen te dringen.
Ze testten hun nieuw gemaakte moleculaire sleutels door de virussen bij muizen via een ader te injecteren. Dit is een belangrijk punt – de AAV kan door de bloedbaan reizen en de hersenen binnendringen zonder de noodzaak van invasieve chirurgie.
Inbreken – en huntingtine blokkeren
Eén virus, genaamd AAV-AS, bleek heel goed te zijn in het binnendringen van neuronen, meer dan alle anderen. De eiwitsleutels die ze hadden bevestigd waren zeer effectief in het openen van moleculaire deuren op het oppervlak van neuronen. Door de AAV-capsides te vullen met genetische code om een gloeiend groen eiwit te maken, konden ze gemakkelijk aantonen dat het virus vele, vele delen van de muizenhersenen en het ruggenmerg had bereikt.
Een effectiever en verderreikend leveringssysteem zoals dit heeft enorm potentieel, niet alleen voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen, maar ook voor basisonderzoek naar hoe de hersenen functioneren.
De volgende stap was om het neuronvriendelijke viruscapside te vullen met genstilleggingsmateriaal en te zien of het effectief was bij muizen. In dit geval gebruikten ze een genstilleggingsmolecuul genaamd microRNA. Ze kozen een microRNA dat de productie van muizenhuntingtine zou blokkeren, verpakten het in het AAV-AS-virus, en testten het bij een normale muis.
Een enkele behandeling met het virus in de ader in de staart van de muis verminderde het niveau van muizenhuntingtine in veel gebieden van de hersenen – inclusief tot 40-50% afname in het striatum – een zeer diep hersengebied dat vroeg wordt aangetast bij de ziekte van Huntington. Dit is indrukwekkend, zelfs vergeleken met studies waarbij chirurgie werd gebruikt om genstilleggingsbehandelingen in de hersenen te krijgen.
De volgende stappen voor AAV-technologie
Dit is ongetwijfeld opwindend spul, en na verloop van tijd zou het echt belangrijk kunnen zijn voor toekomstige genstilleggingsgeneesmiddelen om de ziekte van Huntington te behandelen. Zoals altijd zijn er een paar belangrijke punten om op te merken.
Belangrijk is dat de onderzoekers geen muismodel van HD gebruikten om hun virus te testen – ze stillegden normaal huntingtine in gezonde muizen, om het punt te bewijzen dat hun virus neuronen kon binnendringen en een genstilleggingsklus kon voltooien. Dit is natuurlijk niet het uiteindelijke doel – HD-genstilleggingsbehandelingen zijn erop gericht mutant huntingtine stil te leggen, de echte boosdoener. Maar nu de technologie bestaat, hebben deze wetenschappers de mogelijkheid om het nieuwe AAV-AS-capside te vullen met een HD-genstilleggingsgeneesmiddel tegen mutant huntingtine en te zien of dit een gunstig effect zou kunnen hebben op symptomen bij muizen. Dat is een waarschijnlijke volgende stap.
Het virus reist redelijk goed door de hersenen, maar het is niet perfect, en verdere studies zullen de uitdaging van het leveren van medicijnen aan neuronen blijven aanpakken. Zoals veel wetenschappelijke doorbraken was een deel van deze ontdekking toevallig – niemand weet precies waarom deze moleculaire sleutel op het AAV-AS-oppervlak zo effectief was voor het krijgen van het virus in neuronen. Dat zal een ander onderwerp zijn voor toekomstig onderzoek.
Ondertussen zijn hier de belangrijkste dingen die cool zijn aan het nieuw ontwikkelde virus:
- Het kan in de bloedbaan worden geïnjecteerd en de hersenen bereiken
- Het kan efficiënter in neuronen komen dan eerder geteste virussen
- Het kan zich over de hele hersenen verspreiden
- Het kan effectief genstilleggingsmateriaal dragen
Deze technologie is nog lang niet klaar om bij mensen te proberen – het zal eerst zorgvuldige tests in meerdere soorten vereisen om te zien of het veilig en effectief zou zijn. Desondanks zal dit werk belangrijk zijn voor het ontwikkelen van genstilleggingstherapieën voor de ziekte van Huntington en andere aandoeningen. Effectievere virale leveringssystemen openen ook veel nieuwe wegen van onderzoek naar hersenfunctie.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
