Een hergebruikt medicijn geeft ons nieuw inzicht in HD
Een bestaand medicijn zou hersencellen bij HD een boost kunnen geven – maar het heeft mogelijk meer testen nodig voordat het terug naar de kliniek gaat
Onderzoekers hebben een verband gevonden tussen HD en een energie-regulerend eiwit genaamd PPAR-delta. Het geven van een boost aan PPAR-delta met een bestaand medicijn was beschermend in HD-cellen en muizen, maar we zullen het waarschijnlijk verder moeten onderzoeken en testen voordat het naar de HD-kliniek kan.
Herbestemming van therapieën
Soms blijkt een veelbelovend nieuw medicijn veilig te zijn voor gebruik bij mensen, maar niet nuttig voor het behandelen van de ziekte waarvoor het ontworpen was. In dit geval kunnen wetenschappers het terug naar de werkbank nemen, nieuwe tests doen op cellen en bij muizen om de functie beter te begrijpen. Uiteindelijk zou die kennis kunnen leiden tot een veilig medicijn dat herbestemd wordt om een andere ziekte te behandelen.
Onlangs werd een veilig maar opgeborgen diabetesmedicijn onderzocht in experimenten gerelateerd aan de ziekte van Huntington. Het medicijn werkt op een eiwit dat in de meeste soorten cellen wordt aangetroffen, genaamd PPAR-delta. Normaal werkt PPAR-delta om te helpen reguleren hoe cellen, vooral vet- en hersencellen, energie verbruiken.
Dit nieuwe HD-onderzoek bevestigt hoe belangrijk PPAR-delta is voor het voeden van gezonde hersencellen – en toont aan dat de HD-mutatie kan interfereren met hoe PPAR-delta zijn werk doet. In HD-cellen en muizen leidde het gebruik van een medicijn om PPAR-delta een “boost” te geven tot gezondere cellen en verbeteringen in gedrag. Dit is opwindend, maar er zijn waarschijnlijk meer tests nodig voordat het bij HD-patiënten getest kan worden.
PPAR-delta is een belangrijke transcriptiefactor
HD-wetenschappers raakten geïnteresseerd in PPAR-delta omdat het een eiwit is met een belangrijke managementfunctie in cellen. Net als personeel bij een groot bedrijf, werkt elk eiwit in een cel binnen een delicate hiërarchie van coördinatie en controle.
Sommige eiwitten begeleiden en superviseren anderen in kleine groepen, anderen houden toezicht op die supervisors, en worden op hun beurt beheerd door afdelingsleiders, enzovoort tot aan de CEO. Cellen hebben niet echt een CEO, maar de hooggeplaatsten hebben de sleutels tot de nucleus, het controlecentrum van de cel, waar het DNA wordt opgeslagen.
“Interessant genoeg was de anatomie en het gedrag van muizen zonder PPAR-delta in het striatum enigszins vergelijkbaar met HD-muizen – ze hadden striatale schade en moeite met beweging en cognitieve taken. Dus, minder PPAR-delta hebben in het striatum is slecht nieuws, en de gevolgen van dit verlies lijken een beetje op muis-HD”
PPAR-delta is een interessant doelwit voor HD-onderzoek omdat het een van die hooggeplaatsten is: een eiwit genaamd een transcriptiefactor. Deze eiwitten initiëren en coördineren het proces van het maken van de genetische DNA-“blauwdruk” tot een functionerend eiwit, waarbij ze effectief beslissen welke eiwitten gebouwd moeten worden om de cel soepel te laten draaien.
Wanneer een eiwit zoals PPAR-delta in het centrum staat van de actie van veel andere elementen in een functionerende cel, wordt het soms een “hoofdregulator” genoemd. Vanwege zijn sleutelpositie bij het coördineren van cellulaire gezondheid, zou een transcriptiefactor met een sterke link naar HD goed potentieel kunnen hebben als medicijndoelwit.
PPAR-delta en HD in een schaaltje
Een groep wetenschappers aan de University of California San Diego, onder leiding van Albert La Spada, heeft al vele jaren gekeken naar de rol van transcriptiefactoren bij HD. Voor hun meest recente publicatie testten ze veel transcriptiefactoren om te zien welke typisch fysiek interacteren met het huntingtin-eiwit, en PPAR-delta was er een van. Maar waarom zich daarop richten?
PPAR-delta is verantwoordelijk voor een tak van operaties die mitochondriën bouwen en onderhouden, de energiecentrales van de cel. Hersencellen hebben een hoog metabolisme, dus ze hebben veel energie nodig om te overleven. Cellen in een deel van de hersenen genaamd het striatum, die het eerst en het sterkst aangetast worden bij HD, zijn bijzonder kwetsbaar voor problemen met mitochondriën, dus PPAR-delta zou daar bijzonder belangrijk kunnen zijn.
Afbeelding credit: Protein Data Bank
La Spada’s team experimenteerde met eiwitten en cellen in een schaaltje om aan te tonen dat huntingtin-eiwit en PPAR-delta direct aan elkaar kleven, een goede indicatie dat ze samen zouden kunnen werken in cellen. Belangrijk is dat ze ook ontdekten dat de HD-mutatie leidt tot lagere niveaus van PPAR-delta, en dat dit het onderhoud van mitochondriën verstoort, wat bijdraagt aan celschade en -dood.
De onderzoekers konden de beschadigde HD-neuronen (nog steeds in een schaaltje) corrigeren door ze te behandelen met een PPAR-delta agonist – een medicijn dat de werking van PPAR-delta “boost”, waardoor het effectiever wordt in het reguleren van energie. Dit medicijn, genaamd KD3010, werd ontwikkeld door een inmiddels ter ziele gegaan biotechbedrijf als diabetesbehandeling. Toen KD3010 werd toegediend aan HD-cellen in een schaaltje, leek het goed werk te doen bij het beschermen van hun mitochondriën tegen de schade veroorzaakt door HD.
Verder naar zoogdieren
De onderzoeksgroep uit San Diego deed meerdere experimenten in cellen en muizen om aan te tonen dat PPAR-delta belangrijk is voor mitochondriën en essentieel voor hersengezondheid. Dat is op zich al een belangrijke bijdrage, maar ze wilden de verbinding tussen PPAR-delta en HD nader bekijken.
Om dit te bestuderen gebruikten ze een genetische techniek om PPAR-delta alleen uit de cellen in het striatum te verwijderen, die het meest vatbaar zijn voor schade bij HD. Met andere woorden, kan het bedrijf van de cel nog steeds functioneren wanneer een belangrijke directeur ontslag neemt? En hoe beïnvloedt dat het hele organisme?
“Desondanks, als KD3010 standhoudt onder meer experimenten, zou het veel gemakkelijker zijn om het naar de kliniek te brengen voor HD, omdat we al weten dat het veilig is voor mensen”
Interessant genoeg was de anatomie en het gedrag van muizen zonder PPAR-delta in het striatum enigszins vergelijkbaar met HD-muizen – ze hadden striatale schade en moeite met beweging en cognitieve taken. Dus, minder PPAR-delta hebben in het striatum is slecht nieuws, en de gevolgen van dit verlies lijken een beetje op muis-HD. Dit ondersteunt het idee dat het verliezen van enige functie van PPAR-delta zou kunnen bijdragen aan HD, en het boosten van PPAR-delta zou een goede strategie voor HD kunnen zijn.
De volgende stap was het testen van het PPAR-delta versterkende medicijn KD3010 bij HD-muizen, om te zien of het de HD-hersenen een boost kon geven. Bij met KD3010 behandelde muizen zagen onderzoekers gezondere neuronen in het striatum, milde verbeteringen in bewegingsgedrag, en de muizen hadden een iets langere levensduur.
Potentieel voor de kliniek – mogelijk
PPAR-delta en zijn agonist KD3010 hebben recent voor opschudding gezorgd in het nieuws omdat het opwindend is wanneer een veilig medicijn veelbelovende resultaten toont in cellen en muizen. Maar hype over een mogelijke klinische studie over een paar jaar moet met voorzichtigheid worden bekeken. Hoewel dit onderzoek een grote sprong voorwaarts maakte in ons begrip van wat PPAR-delta doet in de hersenen, moet de verbinding met HD bevestigd worden voordat we KD3010 gaan testen bij mensen met de mutatie.
Van dit recente werk weten we het volgende. Ten eerste is PPAR-delta zeker belangrijk voor functionerende hersenen, en het interacteert direct met huntingtin-eiwit. Ten tweede weten we dat mutant huntingtin PPAR-delta verstoort, zodat het zijn belangrijke functie niet correct kan uitvoeren. Ten derde kan het verhogen van PPAR-delta in HD-cellen ze beschermen en de gezondheid van hun mitochondriën.
Maar wat betreft het gebruik van KD3010 als behandeling in de nabije toekomst, zijn er enkele beperkingen om te overwegen. De onderzoekers testten het medicijn alleen in één type HD-muismodel, en zagen relatief milde verbeteringen in gedrag. Hoewel dit werk enkele belangrijke verbanden tussen PPAR-delta en huntingtin-eiwit onthulde, is het misschien niet nuttig om te beginnen met het testen van een versterkend medicijn bij mensen voordat we sterker bewijs hebben dat het effectief is als behandeling in verschillende soorten HD-diermodellen.
Dit is ook een van de eerste keren dat de rol van PPAR-delta onderzocht is in de hersenen, voor welke ziekte dan ook. Voordat we het een farmaceutische boost geven voor een hersenziekte, zal het cruciaal zijn om zijn belangrijke coördinerende rol in cellen door het hele lichaam beter te begrijpen, inclusief welke andere eiwitten en pathways het zou kunnen leiden en sturen.
Desondanks, als KD3010 standhoudt onder meer experimenten, zou het veel gemakkelijker zijn om het naar de kliniek te brengen voor HD, omdat we al weten dat het veilig is voor mensen. Ondertussen zal het bestuderen van de hoofdregulator-eiwitten die relevant zijn voor HD de ontdekking van innovatieve behandelingen blijven bevorderen – zowel nieuwe als oude.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
