mTORC1 legt gewicht in de schaal bij muizen met de ziekte van Huntington
De balans opmaken van mTORC1: Een mogelijk nieuw doelwit voor HD-therapieën?
Wat doe je als er een onderdeel in een machine kapot is? Je repareert het! Een nieuwe studie toont aan dat het verhogen van de activiteit van een cruciaal stukje machinerie genaamd ‘mTORC1’ in een muismodel van de ziekte van Huntington leidt tot verbeterde motorische problemen en hersenafwijkingen die met de ziekte samenhangen. Deze recent gepubliceerde bevindingen kunnen wetenschappers een nieuw doelwit bieden voor therapeutische ontwikkeling bij HD.
Op zoek naar nieuwe doelwitten
Iedereen heeft twee kopieën van een gen dat wetenschappers “Huntingtine” noemen en mensen met de ziekte van Huntington hebben (ten minste) één gemuteerde kopie van dit gen geërfd van hun moeder of vader. Het gen zelf wordt niet als schadelijk beschouwd, maar wel wat cellen ermee doen. In het algemeen gebruiken cellen genen als instructies om de bouw van kleine machines, genaamd eiwitten, te sturen.
Net als het gen wordt het eiwit dat ervan gemaakt wordt “Huntingtine” genoemd, wat verwarrend kan zijn. Het gemuteerde huntingtine-eiwit hoopt zich op in de loop van de tijd en beschadigt vooral een hersengebied dat het striatum wordt genoemd. In de cellen van dit belangrijke hersengebied kan het gemuteerde huntingtine-eiwit de werking verstoren van veel andere belangrijke machinerieën die invloed hebben op hoe een cel groeit en overleeft.
Storingen in het werk van deze kleine machines, veroorzaakt door gemuteerd huntingtine, worden gezien als de onderliggende oorzaak van de ziekte. Daarom richten veel onderzoekers hun studies op het vinden van de kapotte tandwielen in cellen met gemuteerd Huntingtine. Welke veranderingen zijn waarneembaar als gemuteerd huntingtine aanwezig is? Als we die veranderingen herstellen, leidt dat dan tot verbeteringen in HD-symptomen?
Een van deze doelwitten werd onlangs onderzocht door een team wetenschappers onder leiding van Dr. Beverley Davidson aan de Universiteit van Iowa. Het onderzoek van de groep richtte zich op een kleine machine genaamd ‘mammalian target of rapamycin complex 1’ of mTORC1.
mTORC-Wat?
Wat is deze mTORC1 nu precies? Om te kunnen groeien, delen en overleven, moeten cellen ervoor zorgen dat ze hun middelen zorgvuldig op de juiste manier gebruiken. Als er veel voedsel beschikbaar is, kunnen de cellen vrolijk energie verbruiken. Aan de andere kant, in tijden wanneer middelen schaars zijn, moeten cellen veel zuiniger zijn en hun energie besparen.
“Toen de mTORC1-activiteit werd hersteld in de HD-muizen, herstelden hersengebieden die waren begonnen te krimpen en degenereren. De behandeling had ook een positief effect op bewegingsgedrag.”
Deze balans tussen het gebruiken en besparen van middelen is waar mTORC1 om de hoek komt kijken. Het zit in het midden van een uitgebreid stelsel van machines die in elke cel aanwezig zijn, en zorgt er voortdurend voor dat de hoeveelheid gebruikte energie overeenkomt met de hoeveelheid binnenkomende energie. In zekere zin is de machinerie die door mTORC1 wordt gecontroleerd een soort bankier van de cel, die ervoor zorgt dat de boeken in balans zijn.
Een kapotte machine
Eerder werk van andere wetenschappers had veranderingen in deze energiebalans-route in verband gebracht met HD. Om meer informatie te krijgen over waarom dit gebeurde, keek het team van Davidson eerst naar de hersenen van HD-patiënten en muismodellen van de ziekte. Ze vonden bewijs dat de activiteit van het netwerk dat door mTORC1 wordt gecontroleerd sterk was verminderd in de kwetsbare delen van de hersenen bij HD.
Vervolgens gebruikten ze virussen om een krachtig “aan”-signaal af te leveren aan het middelencontrolenetwerk in de hersenen van HD-muizen, waardoor de activiteit van mTORC1 kunstmatig werd verhoogd. Toen ze dit deden, konden ze veranderingen meten die aantoonden dat hun inspanning had gewerkt – het systeem werkte meer zoals het deed in de hersenen van normale, niet-HD-muizen.
Toen de mTORC1-activiteit werd hersteld in de HD-muizen, herstelden hersengebieden die waren begonnen te krimpen en degenereren. De behandeling had ook een positief effect op bewegingsgedrag, zoals het vermogen om op een draaiende staaf te rennen (een taak waar HD-muizen niet goed in zijn). Veel andere problemen die vaak worden gezien bij HD-muizen verbeterden, waaronder verhoogde cellulaire energieproductie.
Het team van Davidson ontdekte ook dat andere routes in de cel die eerder defect bleken te zijn bij HD, verbeterden door deze behandeling. Een van deze belangrijke routes wordt
Interessant genoeg had eerder werk precies het tegenovergestelde resultaat voorspeld – dat het verhogen van de activiteit van mTORC1 zou leiden tot vermindering van autofagie. Waarom precies het tegenovergestelde resultaat werd waargenomen in HD-hersenen is een beetje een mysterie, een dat waarschijnlijk nieuwe aspecten zal onthullen over hoe cellen werken.
Het is spannend dat sommige voordelen van het verhogen van mTORC1-activiteit zelfs werden gezien wanneer muizen werden behandeld nadat ze al ziek waren geworden. Deze resultaten zijn belangrijk omdat ze laten zien dat hersencellen in staat zijn om te reageren op behandeling, zelfs na het begin van de ziekte.
Balanceren
Hoewel dit werk zeer spannende wetenschap is, is het belangrijk op te merken dat de activiteiten van deze systemen in een zeer delicate balans liggen. Een eerdere studie van mTORC1 in de spieren van HD-muizen onthulde verhoogde activatie. Je hoort het goed – dit zijn tegenovergestelde bevindingen.
“Al dit onderzoek suggereert dat de interactie tussen mTORC1 en huntingtine in een delicate balans kan zijn en dat het herstellen van deze route op precies het juiste niveau moet gebeuren om verdere schade te voorkomen”
Als dit ook het geval is bij mensen met HD, zou het heel moeilijk kunnen zijn om een manier te vinden om de activiteitsniveaus van mTORC1 op verschillende manieren in verschillende weefsels te veranderen. Wat echter duidelijk is, is dat de resultaten van Dr. Davidson suggereren dat de mTORC1-route in de hersenen verstoord is bij HD, en dat het verbeteren van hoe de route functioneert een beschermend effect heeft.
Al dit onderzoek suggereert dat de interactie tussen mTORC1 en huntingtine in een delicate balans ligt en dat het herstellen van deze route op precies het juiste niveau moet gebeuren om verdere schade te voorkomen. Het is een ‘Goudlokje-effect’ waarbij mTORC1-niveaus precies goed moeten zijn – te veel of te weinig is schadelijk!
De balans doen doorslaan
Er moet nog veel werk worden verzet om deze spannende wetenschappelijke bevindingen om te zetten in een therapie. Een groot probleem is hoe ingewikkeld deze systemen en doelwitten zijn voor wetenschappers om te bestuderen. Bijvoorbeeld, andere neurologische aandoeningen zoals Fragile X-syndroom en autisme vertonen beide overactieve mTORC1-activiteit, terwijl mTORC1 verminderd is bij ALS en HD.
Deze spannende nieuwe wetenschap herinnert ons er ook aan dat we vaak het meest interessante leren wanneer we onverwachte resultaten krijgen. Het beantwoorden van de nieuwe vragen die door deze studie worden opgeroepen, zou nieuwe wegen kunnen openen voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën voor HD.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
