Nieuwe resultaten brengen BDNF-therapieën in focus

Cellen in de hersenen zijn afhankelijk van ondersteuning van elkaar om in leven te blijven. Voedingsstoffen genaamd trofische factoren werken als hersenmest en houden naburige hersencellen gezond. Van dit proces wordt al lang gedacht dat het misgaat bij HD, en spannend nieuw muizenonderzoek schetst een zeer duidelijk beeld van wat er precies gebeurt.

Hersenvoedsel

Specifieke hersencellen, neuronen genoemd, werken door berichten naar elkaar te sturen en deze berichten te gebruiken om berekeningen te maken. Elke activiteit in het dierenrijk, van een worm die door de modder kruipt tot een mens die een gedicht schrijft, hangt af van deze cellen die met elkaar communiceren. Bij de verbindingen tussen neuronen, synapsen genoemd, stromen chemische berichten snel van zendende naar ontvangende cellen.

De chemische berichten die tussen neuronen worden verzonden worden normaal gesproken neurotransmitters genoemd—zij vormen de basis van de milliseconde-tot-milliseconde communicatie die in de hersenen plaatsvindt. Bovenop dit geroezemoes van neurotransmitters liggen andere chemische berichten die door de ene cel worden verzonden en door de andere ontvangen. Net zoals een enkele kabel van je kabelmaatschappij meerdere kanalen kan dragen, vindt er meer dan één type communicatie plaats via de synapsen tussen neuronen.

Een van deze alternatieve kanalen draagt signalen die wetenschappers neurotrofische factoren noemen. Dit zijn grote, complexe chemicaliën die, in tegenstelling tot de neurotransmitters die reguliere hersencelcommunicatie bemiddelen, eigenlijk maar één ding zeggen: “blijf in leven!”

Dit lijkt een beetje vreemd—waarom zouden hersencellen ooit willen sterven? Eigenlijk is een van de vreemdste dingen aan de menselijke hersenen dat ongeveer de helft van de cellen die ooit in je hersenen zijn geboren sterven voordat je volwassen wordt. Dit lijkt verspillend, maar het is een proces dat door evolutie is geselecteerd om onze hersenen vol gezonde, goed verbonden neuronen te houden.

Zelfs in de volwassen hersenen zal een cel die gescheiden is van zijn buren gewoon sterven. Een van de belangrijkste manieren waarop onze hersenen dit proces controleren is door hersencellen zo te programmeren dat ze ‘verslaafd’ raken aan de grote chemicaliën die vrijkomen bij synapsen, samen met de normale neurotransmitters. Omdat hun taak is om neuronen gezond te houden, noemen wetenschappers deze kritieke chemicaliën neuro-trofische factoren (-trophe is Grieks voor ‘voeden’ of ‘voeren’).

Als gevolg van dit schijnbaar vreemde ontwerp zijn onze hersenen een constant borrelende stoofpot van neurotrofische factoren, waarbij elke neuronneuron Hersencellen die informatie opslaan en doorgeven constant tegen zijn buren schreeuwt: “Hé! Blijf in leven!”

Er zijn veel neurotrofische factoren, met een verwarrende alfabetsoep van acroniemen om ze te identificeren (BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH., GDNFGDNF 'glial cell-derived neurotrophic factor': een groeifactor die zenuwcellen beschermd bij de ziekte van Parkinson, en misschien bij de ZvH, CNTF, TNF, TGF enzovoort). Een van deze factoren, genaamd ‘brain-derived neuro-trofische factor’, of BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH., is van bijzonder belang voor de ziekte van Huntington.

Kritieke circuits in de HD-hersenen

HD wordt geassocieerd met zeer specifieke patronen van celdood in de hersenen. Diep onder het oppervlak van de hersenen lijkt een kleine cluster cellen genaamd het striatum de meest kwetsbare regio te zijn, die gedurende het leven van iemand met HD bijna volledig degenereert.

Net zoals de meeste hersengebieden met elkaar verbonden zijn in complexe circuits, ontvangt het striatum input van de cortex—het karakteristieke gerimpelde oppervlak dat het meest opvallend is vanaf de buitenkant van de hersenen. Wetenschappers geloven dat de storing in communicatie tussen deze twee delen van de hersenen, de cortex en het striatum, de meeste symptomen van HD zou kunnen verklaren.

Zoals bij veel verbindingen in de hersenen, wordt de communicatie tussen de cortex en het striatum geassocieerd met de afgifte van een trofische factor—in dit geval BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.. Cellen in de cortex voeden cellen in het striatum met BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. en herinneren ze er constant aan om niet te sterven.

Omdat hersencellen in het striatum zo kwetsbaar lijken bij HD-patiënten, was dit neurotrofische proces van belang voor wetenschappers die HD bestuderen. Als de levering van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. van de cortex naar het striatum op de een of andere manier verstoord was bij HD, zou dat de kwetsbaarheid van het striatum kunnen verklaren?

Vroeg BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-werk

In feite vond al in 2001 een groep HD-wetenschappers onder leiding van professor Elena Cattaneo in Milaan dat cellen met het gemuteerde HD-gen minder BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. leken te produceren. Vervolgwerk van een team wetenschappers onder leiding van professoren Sandrine Humbert en Frederic Saudou in Frankrijk suggereerde dat cellen met het gemuteerde HD-gen bovendien problemen leken te hebben met de machinerie die verantwoordelijk is voor het transport van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH..

Een enorm aantal vervolgstudies heeft gesuggereerd dat het verhogen van de hoeveelheid BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. in de hersenen, door een verwarrende reeks methoden, HD-muizen beter maakt. Het lijkt vrij duidelijk dat wanneer het om BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. gaat, meer beter is voor cellen in het HD-striatum.

Verrassende nieuwe bevindingen

Een nieuwe studie door een groep wetenschappers onder leiding van prof. James Surmeier van Northwestern University in Chicago voegt significante details toe aan het BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-verhaal. Surmeier’s team gebruikt geavanceerde technieken om individuele synapsen tussen neuronen in muizenhersenen te bestuderen. Lasers gemonteerd op hun complexe microscopen stellen hen in staat om individuele synapsen te activeren en te bestuderen hoe deze synapsen veranderd kunnen zijn bij HD.

“Verrassend genoeg vond Surmeier’s team geen verschillen in de hoeveelheid BDNF die werd geproduceerd in de cortex, of in de hoeveelheid die terechtkwam op neuronen in het striatum”

In een normaal hersenproces zoals leren kon Surmeier’s team de versterking en verzwakking van individuele synapsen observeren—normale veranderingen die ten grondslag liggen aan het leerproces.

Deze gezonde synapsflexibiliteit ging verloren bij specifieke synapsen in HD-muizen, wat duidt op gebrekkige communicatie tussen de cortex en het striatum. Wat maakt synapsen in de HD-hersenen zo resistent tegen het goed doen van hun werk?

Surmeier’s team ging op zoek naar wat deze zwakke communicatie tussen de cortex en het striatum zou kunnen veroorzaken. Gemotiveerd door eerdere bevindingen onderzocht het team de afgifte van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH..

Verrassend genoeg vond Surmeier’s team in de HD-muizenhersenen die ze bestudeerden geen verschillen in de hoeveelheid BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. die door de cortex werd geproduceerd, of in de hoeveelheid die terechtkwam op neuronen in het striatum. Dit is heel anders dan wat door andere groepen was waargenomen.

Het ligt niet aan jou, het ligt aan mij

Betekent dit dat BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. er niet toe doet? Surmeier’s team dook wat dieper, kijkend naar de soorten veranderingen die plaatsvinden in ontvangende cellen wanneer BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. op hen landt.

Om chemicaliën zoals neurotransmitters en trofische factoren effect te hebben op een ontvangende cel, moeten ze herkend worden aan de ontvangende kant. Deze herkenning wordt bereikt wanneer de ontvangende cel een specifieke receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten produceert voor elk specifiek signaal. In dit geval, als BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. de sleutel is, zijn ‘BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-receptoren’ de sleutelgaten op het celoppervlak waarin het past.

Alsof dit verhaal nog niet ingewikkeld genoeg was, heeft BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. eigenlijk drie (of meer!) verschillende sleutelgaten waarin het kan passen op het oppervlak van de ontvangende cel. De natuur werkt op mysterieuze wijzen, en misschien met het uiteindelijke doel om die gezonde, goed verbonden neuronen te behouden, sturen sommige BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-receptoren de kritieke ‘blijf in leven’ berichten, terwijl andere de cel vertellen: “je mag nu sterven!”

Bedankt natuur, voor het zo ingewikkeld maken.

Hier is de uitgeklede versie van wat Surmeier’s team ontdekte: Cellen in de cortex van HD-muizen maakten genoeg BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.. Cellen in het striatum van HD-muizen ontvingen net zoveel ‘blijf in leven’ signaal als die van normale muizen. Maar de HD-muizen ontvingen ook een extra dosis van het ‘sterf nu’ bericht dat BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. kan sturen.

Toen ze de BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-receptoren blokkeerden die het ‘sterf nu’ bericht initiëren, ontdekten de wetenschappers dat de striatale cellen in HD-muizen flexibeler werden en meer leken op die van normale muizen.

Is dit goed nieuws of slecht nieuws?

Het rapport van Surmeier en zijn team lijkt op het eerste gezicht misschien verwarrend. Toen ze begonnen met het bestuderen van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH., verwachtten ze een specifiek type disfunctie te vinden, en ze vonden eigenlijk iets heel anders.

Maar dit is eigenlijk een grote vooruitgang, omdat het ons helpt om in veel fijnere details te begrijpen wat er gebeurt met BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. in deze HD-muizen. Toekomstige studies zullen verduidelijken waarom verschillende types HD-muizen verschillende resultaten hebben opgeleverd, wat wetenschappers waarschijnlijk zal helpen de rol van BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. bij HD beter te begrijpen.

Het meest opwindende is dat deze studie een nieuw doelwit heeft geboden voor HD-medicijnontwikkeling. In plaats van te proberen de hoeveelheid BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH. in de hersenen op te pompen, zouden wetenschappers misschien gewoon de specifieke BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.–receptorReceptor een molecuul aan de oppervlakte van een cel waar signalerende chemicaliën zich aan kunnen hechten kunnen blokkeren die cellen vertelt om ‘nu te sterven’. Omdat BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH.-signalering via het ‘blijf in leven’ kanaal nog steeds plaatsvond, zouden we kunnen voorspellen dat dit soort behandeling HD-muizen beter zou maken. Houd in de toekomst rekening met meer spannend werk aan BDNFBDNF breingerelateerde neurotrofe factor: een groeifactor die mogelijk in staat is om neuronen (hersencellen) te beschermen bij de ZvH..

Meer informatie

• Link naar de originele publicatie van Surmeier en collega’s (volledige artikel vereist betaling of abonnement)