HD-muizen bieden een nuttige mislukking
Kunnen medicijnonderzoeken die mislukken nuttig zijn? Een HD-muizenstudie levert solide bewijs van een benadering die HD niet helpt
Het doel van iedereen in de HD-gemeenschap is om effectieve therapieën voor de ziekte te ontwikkelen. Een recente publicatie beschrijft een studie in een HD-muizenmodel die uitgebreid toont dat een voorgestelde therapeutische benadering niet werkt. Waarom zijn we enthousiast over dit slechte nieuws?
Muizenonderzoeken bij HD
Het zou geweldig zijn als we al ons basisonderzoek bij menselijke HD-patiënten konden doen. Mensen zijn, voor zover we weten, het enige type dier dat HD krijgt. Maar er zijn veel experimenten die onmogelijk, of onethisch, zouden zijn om bij mensen uit te voeren. Om experimentele medicijnen te testen, is het bijvoorbeeld het beste om dingen eerst bij dieren uit te proberen voordat je het medicijn aan mensen geeft.
De moeilijkheid is dat, omdat er geen dieren zijn die van nature HD hebben, we genetische labtrucs moeten gebruiken om dieren een gemuteerd HD-gen te geven. Dit wordt op verschillende manieren gedaan; zelfs HD-onderzoekers zijn soms verbijsterd door het scala aan beschikbare diermodellen, elk met hun eigen sterke en zwakke punten.
Ondanks al deze verschillen zijn de kernideeën over hoe HD-medicijnen bij dieren te testen redelijk goed begrepen. We nemen onze HD-muizen, geven ze een soort experimentele behandeling, en geven dan dezelfde behandeling aan niet-HD-muizen die we “controle”-proefpersonen noemen. Hopelijk zal de behandeling helpen om de HD-muizen meer op de niet-HD-muizen te laten lijken.
Transglutaminase-2 bij HD
Veel nieuwe experimentele therapieën voor HD beginnen met een observatie van wat er misgaat in cellen en weefsels van HD-mensen en -muizen. Als wetenschappers een biologisch proces identificeren dat verhoogd is in HD-monsters, werken ze eraan om het om te keren met medicijnen of andere labtechnieken. Als een normaal celproces minder gebeurt in HD-monsters, zoeken wetenschappers naar manieren om het te stimuleren.
Als je de HD-onderzoekswereld al een tijdje volgt, heb je misschien gehoord van een klein cellulair mechanisme genaamd “transglutaminase-2”, of TG2. In weefsels van HD-patiënten en muizenmodellen is de activiteit van TG2 verhoogd, vergeleken met niet-HD-monsters. Gebaseerd op deze resultaten vroegen wetenschappers zich af wat er zou gebeuren als ze TG2 zouden wegwerken bij HD-muizen.
Resultaten van verschillende labs suggereerden dat HD-muizen zonder TG2 (zogenaamde “knockout”-muizen) beschermd waren tegen sommige symptomen, en langer leefden, dan gewone HD-muizen. Dit was bijzonder opwindend omdat TG2 ook het doelwit was voor een experimenteel medicijn bij HD, genaamd “cysteamine”. Toen wetenschappers cysteamine op cellen deden, blokkeerde het de activiteit van TG2. En wanneer gegeven aan HD-dieren, leek cysteamine ook een beschermend effect te hebben.
Deze feiten schetsten een redelijk duidelijk beeld: werk TG2 genetisch weg, of met een medicijn, en je maakt HD-muizen beter. Deze samenkomende bewijslijnen suggereren dat TG2 een goed “doelwit” is voor HD-medicijnontwikkeling. Gebaseerd deels op deze resultaten voert een bedrijf genaamd Raptor Pharmaceuticals momenteel een onderzoek uit genaamd CYST-HD om te testen of cysteamine-behandeling gunstig is bij HD-patiënten.
Nu moet worden opgemerkt dat meer recent bewijs andere manieren heeft gesuggereerd waarop cysteamine gunstig zou kunnen zijn voor cellen, naast alleen het blokkeren van TG2. Dus, of cysteamine nu werkt door TG2 te blokkeren of niet, het is zeker de moeite waard om de CYST-HD-studie af te maken, waarvan de voorlopige resultaten interessant waren.
Nieuwe bevindingen
Een nieuwe studie is zojuist gepubliceerd door wetenschappers van twee bedrijven, Psychogenics Inc. en de CHDI Foundation, die belangrijk is voor TG2 bij HD. Gebaseerd op eerdere resultaten die suggereerden dat het wegwerken van TG2 beschermend was voor HD-muizen, begonnen wetenschappers bij Psychogenics en CHDI nieuwe medicijnen te ontwikkelen die TG2 aanpakken.
Terwijl ze dit deden, probeerden ze de vroege muizenstudies te repliceren die veelbelovende effecten rapporteerden van het verminderen van TG2. Replicatie staat centraal in de wetenschap – als ik zeg dat de zwaartekracht een appel naar de aarde zal laten vallen, zou hij moeten vallen ongeacht wie de appel laat vallen. Met gecompliceerde studies zoals deze medicijnonderzoeken is replicatie moeilijker te doen, maar zou nog steeds mogelijk moeten zijn als het effect echt is.
Het grote team van wetenschappers probeerde de eerdere resultaten te repliceren door muizen zonder TG2 te kruisen met twee verschillende genetische modellen van HD. De studie was zeer zorgvuldig gecontroleerd, met een zeer groot aantal muizen. De muizen werden onderzocht op een enorm aantal gedragsveranderingen, inclusief belangrijke tests voor denkvermogen. Nadat de muizen waren gedood, werden hun hersenen nauwkeurig onderzocht om te zien of het wegwerken van TG2 gunstig was, zoals was waargenomen in eerdere studies.
In feite observeerden de teams dat het verwijderen van TG2 uit HD-muizen niet gunstig was, op geen enkele van de vele verschillende manieren om de muizen te onderzoeken. Hun bewegingsproblemen, denkproblemen en gewichtsverlies waren net zo erg zonder TG2 als met TG2. Kortom – het verwijderen van TG2 uit HD-muizen maakt ze helemaal niet beter.
Wat is er zo goed aan slecht nieuws?
Oppervlakkig lijkt het feit dat we nu weten dat het wegwerken van TG2 HD-muizen eigenlijk niet helpt slecht nieuws. Maar deze uitgebreide analyse van de vraag doet iets heel belangrijks, namelijk bewijzen dat dit een idee is dat we niet langer hoeven na te jagen. Minder doelwitten om na te jagen betekent dat HD-wetenschappers hun inspanningen en middelen kunnen richten op ideeën die meer kans hebben om te werken, en wij denken dat dat zeer goed nieuws is.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
