Kan HD veroorzaakt worden door een tekort aan aminozuren?

Alle eiwitten in ons lichaam zijn gemaakt van kleine chemische bouwstenen, aminozuren genoemd. Het internet gonsde onlangs van een nieuw ontdekte link tussen een van deze aminozuren, cysteïne, en de ziekte van Huntington. Is het waar, zoals sommige krantenkoppen suggereerden, dat “Hersendegeneratie bij de ziekte van Huntington veroorzaakt wordt door aminozuurtekort”?

Aminozuren en eiwitten

Het meeste werk in onze cellen wordt uitgevoerd door kleine machines die eiwitten worden genoemd. Eiwitten worden door cellen gemaakt met behulp van instructies die in genen staan, gecodeerd in ons DNA.

Eiwitten worden in de cel samengesteld door de opeenvolgende toevoeging van kleine chemicaliën aan een groeiende keten, een beetje zoals kralen aan een touwtje. De kleine chemicaliën waaruit eiwitten bestaan worden aminozuren genoemd, vanwege hun chemische structuur.

In cellen van zoogdieren, zoals mensen, is er een bibliotheek van ongeveer 21 aminozuren die gebruikt worden om eiwitten te maken. Uit de eenvoudige sequenties van aminozuren worden alle complexe machines gebouwd die onze cellen nodig hebben om te functioneren.

Elk van de ongeveer 20 aminozuren die ons lichaam nodig heeft moet in voldoende hoeveelheden aanwezig zijn, anders hebben onze cellen moeite met het maken van de eiwitten die ze nodig hebben. Sommige aminozuren zijn gemakkelijk voor ons lichaam om te synthetiseren – dit zijn “niet-essentiële” aminozuren. Andere zijn lastiger om te maken, dus hebben we een bron ervan in ons dieet nodig, waardoor ze “essentiële aminozuren” worden.

De HD-verbinding

Een groep wetenschappers aan Johns Hopkins University, geleid door Solomon Snyder, is geïnteresseerd in hoe het lichaam een van deze aminozuren, cysteïne genaamd, maakt en afbreekt. Snyder’s groep heeft eigenlijk al lang interesse in een bijproduct van cysteïne-metabolisme, een naar rotte eieren ruikend gas, waterstofgas genoemd.

Een van de manieren waarop het lichaam cysteïne en waterstofgas maakt is door de activiteit van een eiwit genaamd cystathionine gamma-lyase (CSE). Om de rol van waterstofgas in het lichaam te bestuderen, maakte Snyder’s team een muis die het gen miste dat cellen vertelt hoe ze het CSE-eiwit moeten maken. Deze zogenaamde knockout muis benadering is een veelgebruikte manier om de functie van genen in het lab te bestuderen – gewoon wegdoen en dan kijken wat er gebeurt met de resulterende dieren.

Wanneer ze aan hun staart werden opgehangen, maakten muizen die het CSE-gen misten een heel grappige klemmende beweging – alle vier hun ledematen naar hun lichaam toe brengen. Een aantal muizen met hersenproblemen, inclusief sommige HD-muizen, maken dezelfde vreemde klemmende beweging. Het deed Snyder’s groep zo veel denken aan HD-muizen dat ze besloten te kijken of er een verband was tussen de activiteit van CSE en HD.

Celbevindingen

Eerst keek Snyder’s groep naar hersenen gedoneerd door mensen met HD. Ze vonden dat de niveaus van CSE verlaagd waren in de hersenen van HD-patiënten, wat zou kunnen suggereren dat ze minder CSE-activiteit hebben. Dit is een interessante aanwijzing dat er iets aan de hand zou kunnen zijn, maar er verandert zoveel in de hersenen van HD-patiënten tegen de tijd dat ze sterven dat we voorzichtig moeten zijn met het interpreteren van dit soort informatie.

Menselijke monsters zijn ook moeilijk om mee te werken, dus wendde Snyder’s groep zich tot cellen van HD-muizen. Opnieuw zagen ze in dit schonere systeem verlaagde CSE-niveaus. Toen ze keken naar hoe snel deze cellen cysteïne maakten, het aminozuur gemaakt door CSE, was die snelheid ook lager, wat overeenkwam met hun idee dat lagere activiteit van CSE schadelijk zou kunnen zijn voor HD-cellen.

Muisbevindingen

Gezien hoe complex een ziekte zoals HD is, is het niet verrassend dat een groot aantal dingen veranderen in cellen die een gemuteerd HD-gen dragen. Welke van deze veranderingen zijn eigenlijk belangrijk, en welke zijn een reactie op ziek zijn?

Om dit probleem in het lab op te lossen, gebruiken we vaak diermodellen. Met model HD-muizen is het mogelijk om experimentele medicijnen of behandelingen te introduceren die niet ethisch zouden zijn om uit te proberen bij mensen met HD-mutaties.

Dus in dit geval besloot Snyder’s team om sommige HD-muizen een dieet te geven dat verrijkt was met cysteïne. Ze redeneerden dat als de taak van CSE is om cysteïne te maken, en CSE-niveaus zijn laag bij HD, misschien zou het verhogen van cysteïne-niveaus nuttig zijn voor HD-muizen.

HD-muizen die cysteïne kregen in zowel hun voedsel als water deden het iets beter op sommige metingen die in het lab gebruikt worden om de symptomen van HD te benaderen. Net als menselijke HD-patiënten worden HD-muizen een beetje onhandig naarmate ze ouder worden. We testen dit in het lab door ze op een draaiende stok te laten lopen, zoals een houthakker, totdat ze eraf vallen.

In Snyder’s test met cysteïne konden gewone muizen ongeveer 125 seconden op de stok lopen. Zoals verwacht deden HD-muizen het slechter, ze bleven slechts ongeveer 55 seconden op de stok. Die HD-muizen die extra cysteïne kregen deden het beter, ze hielden bijna 80 seconden vol.

De specifieke versie van HD-muizen die door Snyder’s lab werd gebruikt sterft heel vroeg – rond 12-13 weken waren alle HD-muizen gestorven. Gezien dat de levensduur van een normale muis ongeveer 2 jaar kan zijn, zijn dit zeer zieke muizen! Dit is nuttig, omdat het wetenschappers in staat stelt om snel ideeën te testen in het lab, maar het is niet zoals menselijke HD waar mensen lang leven voordat ze ziek worden.

Muizen behandeld met extra cysteïne waren allemaal gestorven tegen 15 weken leeftijd. Dus ze leefden iets langer dan onbehandelde muizen, maar lang niet zo lang als niet-HD muizen.

Al met al leidde het geven van extra cysteïne aan een snel progressief muismodel van HD tot matige verbeteringen.

Cysteïne, cysteamine, wat is de verbinding?

Raptor Pharmaceuticals, een klein biotechnologiebedrijf, kondigde onlangs de resultaten aan van een menselijke proef met een verbinding genaamd cysteamine, wat heel veel lijkt op cysteïne. Hoewel cysteïne en cysteamine delen van hun chemische structuren delen, zijn het verschillende verbindingen. Er is echter interessante data van een eerdere muisstudie die suggereert dat het voeren van muizen met een voorloper van cysteamine leidt tot verhoogde niveaus van cysteïne in de hersenen. Volg je het nog?

Het idee, tot nu toe ongetest, is dat de gunstige effecten gezien in de cysteamine menselijke proef gerelateerd zijn aan het vermogen van die verbinding om cysteïne in de hersenen te verhogen.

Dit idee heeft veel meer werk in muizen nodig voordat we kunnen beslissen wat er gebeurt bij mensen, maar het is een intrigerende hypothese waar wetenschappers zeker op zullen voortbouwen.

Complex antwoord op een eenvoudige vraag

Er zijn altijd verschillende manieren om specifieke vragen in de wetenschap aan te pakken – sommige gemakkelijk en sommige moeilijk. De huidige studie doet een belangrijk voorstel, namelijk dat verminderde werking van het CSE-eiwit leidt tot een tekort aan het aminozuur cysteïne, wat op zijn beurt hersencellen doet sterven bij HD.

Tot nu toe is dit idee getest op een “gemakkelijke” manier – door HD-muizen extra cysteïne te geven en te kijken of ze beter worden. De auteurs werken momenteel aan de “moeilijke” manier om deze vraag aan te pakken, namelijk het gebruik van genetische trucs om extra kopieën van het CSE-gen aan HD-muizen te leveren.

Gezien de suggestieve data in de huidige studie, gissen we dat dit muizen beter zou moeten maken. Dus we zijn enthousiast om nog een verbinding toe te voegen aan de lijst van dingen die HD-muizen iets beter maken, maar blijven voorzichtig met de interpretatie van deze resultaten totdat we meer informatie hebben van deze lopende studies.

Conclusie: zouden HD-patiënten cysteïne als supplement moeten gaan nemen, gebaseerd op deze resultaten? We denken dat het bewijs dat tot nu toe is gepresenteerd niet voldoende is, en dat aanvullende muis- en menselijke proeven nodig zijn voordat het risico het waard is.

Meer informatie

• Originele studie van de Snyder-groep in het tijdschrift Nature (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Persbericht van Johns Hopkins over Snyder’s bevindingen
• Meer informatie over cysteïne op Wikipedia, inclusief een beschrijving van de rol van het CSE-eiwit – waarschuwing, organische chemie volgt!