DNA-uitschakelingeiwitten bij de ziekte van Huntington: Meer dan het lijkt

DNA is de langste handleiding op aarde. Omdat het zo lang is, gebruiken cellen speciale hulpeiwitten genaamd HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn’s om delen van de handleiding uit te schakelen die ze niet vaak gebruiken. Nu hebben wetenschappers aangetoond dat het verstoren van één specifieke HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn HD-gerelateerde problemen in cellen en muizen verbetert — maar op een onverwachte manier.

Een kleverige situatie

Elke vorm van de ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een mutatie in het HD-gen. Bij HD wordt één klein deel van dit gen een groot aantal keren herhaald. Omdat genen de cellen in je lichaam vertellen hoe ze eiwitten moeten bouwen, zorgt deze genetische verandering ervoor dat een eiwit genaamd huntingtine verkeerd wordt opgebouwd. Om precies te zijn, krijgt het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen bij HD extra stukjes van een bouwsteen genaamd glutamineglutamine De aminozuurbouwsteen die te vaak wordt herhaald aan het begin van het gemuteerde huntingtine eiwitt.

Dit klinkt niet zo erg, totdat je ontdekt dat glutamineglutamine De aminozuurbouwsteen die te vaak wordt herhaald aan het begin van het gemuteerde huntingtine eiwitt plakkerig is. Echt plakkerig. We hebben het over kauwgom-in-je-haar, krijg-je-er-niet-uit-zonder-schaar plakkerig. Eiwitten met veel glutamineglutamine De aminozuurbouwsteen die te vaak wordt herhaald aan het begin van het gemuteerde huntingtine eiwitt plakken overal aan (inclusief zichzelf!), waardoor er grote klonten in cellen ontstaan.

Bij de ziekte van Huntington bestaan de klonten uit huntingtine en alles wat er verder in terecht komt. Deze klonten verstoppen gezonde hersencellen, waardoor ze ziek worden en afsterven. Wetenschappers denken dat deze klonten zelfs verband kunnen houden met het begin van klinische symptomen bij HD.

Houston, we hebben een (DNA) probleem

Er zijn veel manieren waarop het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen hersencellen ziek kan maken bij HD. Eén daarvan is door het verstoren van DNA.

Je weet waarschijnlijk dat cellen DNA gebruiken als handleiding. Net zoals jij een handleiding zou lezen om te leren hoe je de onderdelen van een nieuwe auto moet maken en in elkaar zetten, lezen cellen de pagina’s van de DNA-code om te leren hoe ze de eiwitten moeten maken en samenstellen die ze nodig hebben om goed te functioneren.

Maar DNA is de langste handleiding op aarde. Cellen moeten de delen van DNA die ze niet nodig hebben uitschakelen, zodat ze snel de DNA-instructies kunnen vinden die belangrijk voor ze zijn. Je wilt toch ook niet een hele handleiding van duizend pagina’s over het bouwen van een auto lezen als je alleen wilt weten hoe je de tankdop opent!

“Wat echt verrassend was, is dat al deze voordelen optraden zonder het DNA-uitschakelingsprobleem te corrigeren”

Bij HD raakt dit DNA-uitschakelingsproces echter helemaal in de war. De verkeerde delen van DNA worden op het verkeerde moment geblokkeerd, waardoor het voor cellen erg moeilijk wordt om de informatie te lezen die ze nodig hebben.

Dit probleem is vergelijkbaar met wat er zou gebeuren als iemand de pagina’s van je autohandleiding aan elkaar zou nieten terwijl je hem gebruikt. Ook al zouden alle instructies er nog steeds zijn, je zou misschien een heel belangrijk deel (zoals hoe je de wielen moet bevestigen) niet kunnen lezen als dat specifieke deel dichtgeniet zou zijn wanneer je het nodig hebt.

HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn’s aanpakken bij HD?

Omdat wetenschappers denken dat deze DNA-uitschakeling problemen veroorzaakt bij de ZvH, hebben ze geprobeerd om de cellulaire helpers aan te pakken die daadwerkelijk het DNA uitschakelen bij de ziekte. Deze helpers worden HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn’s genoemd (uitgesproken als “aatsj-deks”), en ze komen in veel verschillende varianten voor.

Wetenschappers toonden een tijd geleden aan dat een kankermedicijn dat alle HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn’s tegelijk blokkeert, HD-gerelateerde problemen in proefdieren verbeterde. Dit medicijn heeft echter ernstige bijwerkingen, zoals gewichtsverlies, waardoor het waarschijnlijk niet bruikbaar zou zijn voor mensen met HD.

Maar niet alle hoop is verloren! Wetenschappers denken dat het blokkeren van verschillende HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn-variëteiten één voor één hen in staat zou kunnen stellen de goede effecten van de slechte te scheiden. Ze hopen dat de goede effecten – maar niet de slechte – komen van het blokkeren van slechts één speciale HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn-variëteit.

De beste kandidaat voor deze speciale variëteit is HDAC4. Net als het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen heeft HDAC4 veel van die plakkerige glutamines waarover we het eerder hadden. Het komt vast te zitten in dezelfde plakkerige klonten als het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen. Dit zorgt ervoor dat het op de juiste plaats op het juiste moment is om schadelijke dingen te doen bij HD.

Daarom wilden wetenschappers testen of het specifiek verstoren van HDAC4, maar niet de andere HDACHDAC histone de-acetylases (HDAC's) zijn toestelletjes die de acetyl labels verwijderen van histonen, zodat deze het DNA loslaten waar zij aan 'vastgekleefd' zijn-variëteiten, HD-gerelateerde problemen in cellen en muizen zou kunnen verbeteren.

Een wetenschappelijke verrassing

Om dit idee te testen, maakten wetenschappers cellen en muizen die een zeer plakkerig huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen produceerden – net zoals bij menselijke HD. Vervolgens gebruikten ze geavanceerde genetica om HDAC4 in deze cellen en muizen te elimineren.

Het was spannend dat het verwijderen van HDAC4 de cellen en de muizen gezonder maakte! De wetenschappers merkten met name verbeterde beweging en verlengde overleving bij de muizen op – beide zouden belangrijke doelen zijn voor elke HD-behandeling bij mensen.

Wat echt verrassend was, was dat al deze voordelen optraden zonder dat het DNA-uitschakelingsprobleem werd opgelost waar we het eerder zo lang over hadden!

Verward? Dat waren de wetenschappers ook! Er zat meer achter het HDAC4-verhaal dan op het eerste gezicht leek. Ze bestudeerden het omdat het met DNA werkt, maar het bleek belangrijk te zijn omdat het iets anders deed dat ze niet hadden verwacht.

De wetenschappers denken dat dit onverwachte ‘iets anders’ te maken heeft met die plakkerige klonten waar we het eerder over hadden, die hersencellen verstoppen. Het verwijderen van HDAC4 vertraagde de vorming van die klonten in de experimenten van de wetenschappers. Gezien hoe slecht de plakkerige klonten zijn voor hersencellen, is het echt spannend dat wetenschappers mogelijk een manier hebben gevonden om de klonten direct aan te pakken.

“Het verwijderen van HDAC4 vertraagde de vorming van die kleverige klonten in de experimenten van de wetenschappers”

Wat betekent dit voor HD?

Deze bevindingen zijn belangrijk voor de Huntington-gemeenschap omdat ze HDAC4 in een nieuw licht plaatsen. In plaats van HDAC4 aan te pakken omdat het DNA beïnvloedt, weten wetenschappers nu dat ze HDAC4 moeten aanpakken omdat het de plakkerige klonten beïnvloedt die hersencellen ziek maken. Daarom zou HDAC4 ons een manier kunnen geven om de zeer plakkerige klonten aan te pakken waarvan we denken dat ze grote problemen veroorzaken voor mensen met HD.

Wetenschappers kunnen deze nieuwe kennis gebruiken om HDAC4 beter te ontwikkelen als een potentieel medicijndoelwit voor toekomstige HD-therapieëntherapieën behandelingen. Natuurlijk moet er nog veel werk worden verzet voordat wetenschappers zullen begrijpen hoe ze hun nieuwe ontdekkingen kunnen benutten voor behandelingen.

Toch is het belangrijk om te onthouden dat wetenschappelijke vooruitgang meestal in kleine stapjes zoals deze komt, in plaats van grote sprongen.

Meer informatie

• Wetenschappelijk artikel over het HDAC4-onderzoek van het team van Prof Gill Bates, King’s College, Londen. (open access)