Buzzilia Video: Dag 1

We presenteren Buzzilia, video 1: nieuwshoogtepunten en diepgaande interviews met vooraanstaande HD-onderzoekers van het Wereldcongres over de ziekte van Huntington 2013 in Rio de Janeiro. Op de openingsdag van het Congres bespreken Jeff en Ed de belangrijkste ontwikkelingen sinds het laatste Wereldcongres in 2011, en praten ze met Prof Elena Cattaneo uit Milaan, Italië, over het huntingtin-eiwit.

De volledige onbewerkte video (50 minuten), inclusief onze leuke ‘Generation Game’ quiz en een speciale verschijning van Charles Sabine, is te vinden op YouTube.

[Samba muziek]

ED: Het laatste Congres was twee jaar geleden in Melbourne, Australië. We wilden een stapje terug doen, wat overzicht krijgen. Uitzoeken waar we staan, waarom we hier zijn, waar we naartoe gaan, en dan, naarmate de sessies vorderen, zullen we wat specifieke details toevoegen. Dus wat we willen doen is beginnen met vijf grote redenen om hoop te hebben, als je een familielid bent, of als je iemand bent die getroffen is door de ziekte van Huntington.

JEFF: Ed en ik besteden veel tijd aan het praten met patiëntengroepen over de hele wereld, om iets te verspreiden wat wij ‘substantiële hoop’ noemen. Dat is niet de hoop dat ‘zij’ — het is altijd ‘zij’ die werken aan de ziekte van Huntington, ‘zij’ die werken aan het ontwikkelen van behandelingen — echte mensen, in echte laboratoria werken hard, dag en nacht, om therapieën voor deze ziekte te helpen ontwikkelen. Dus we willen met je onze persoonlijk gekozen, uit vele, top vijf redenen delen om hoopvol te zijn over de ziekte van Huntington, nu.

ED: De eerste is een enigszins controversiële bewering. Ik heb dit vele malen gezegd bij patiënten-familiebijeenkomsten, en tot nu toe ben ik nog nooit gelyncht. De ziekte van Huntington is, naar mijn mening, en Jeff is het er min of meer mee eens, de meest geneeslijke ongeneeslijke hersenziekte. Wat ik daarmee bedoel is dat, omdat we weten welke genetische mutatie de ziekte van Huntington veroorzaakt, we precies weten wat het probleem is. Iedereen met HD heeft dezelfde genetische basismutatie. Iedereen met die mutatie zal de ziekte van Huntington krijgen, tenzij we er iets aan kunnen doen. Dat geeft ons een kans die veel andere ziekten niet hebben. Alzheimer, de ziekte van Parkinson: ze weten niet, in de overgrote meerderheid van de gevallen, wat die ziekte bij een bepaalde persoon veroorzaakt. Bij de ziekte van Huntington weten we dat we deze mutatie moeten oplossen, het eiwit dat het produceert moeten oplossen, en dat zal werken bij de behandeling van de ziekte van Huntington. Dus het is ongeneeslijk, maar wij in de HD-onderzoeksgemeenschap geloven dat het geneeslijk zou moeten zijn, als we maar hard genoeg samenwerken.

JEFF: Ten tweede, de wereldwijde gemeenschap van HD-organisaties, zowel onderzoeks- als patiëntgericht. Deze organisaties zijn lokaal, zoals we vandaag hebben gehoord. Ze helpen mensen in specifieke regio’s en landen, maar zijn wereldwijd en netwerken om informatie te delen die zal helpen, niet alleen bij de zorg voor Huntington-patiënten, maar uiteindelijk bij het ontwikkelen van trials die zullen leiden tot effectieve therapieën voor de ziekte van Huntington. Ik weet niet of jullie dit weten, maar het organiseren van wetenschappers is nogal een ondankbare taak. Ze hebben de neiging om een onafhankelijke groep te zijn, en de infrastructuur die is opgezet voor deze netwerken heeft veel bijgedragen aan het effectiever maken van dit werk.

ED: De derde, grote reden om hoop te hebben is iets wat ik het ‘gouden venster van kans’ noem. Het basisidee hier is dat iemand met de genetische mutatie die Huntington veroorzaakt, tenzij we er iets aan kunnen doen, op een gegeven moment tekenen of symptomen van de ziekte zal krijgen. ‘Symptoombegin’ noemen we dat. We weten dat dat geassocieerd is met een mengsel van neuronen in de hersenen die worstelen — ze zijn ongelukkig, maar ze zijn niet dood — en later in de ziekte sterven die neuronen voortijdig. In dit venster, waar de neuronen worstelen, maar niet sterven, dat is het ‘gouden venster’, waar we geloven dat we kunnen ingrijpen om die neuronen gelukkiger te houden, dingen een beetje makkelijker voor hen te maken. De beschikbaarheid van de genetische test betekent dat we mensen kunnen bestuderen, en hopelijk, wanneer we behandelingen hebben, kunnen we hopelijk mensen behandelen voor het symptoombegin, en dat symptoombegin later uitstellen. Hopelijk kunnen we dat eerst een beetje doen, en dan meer en meer, en hopelijk een impact hebben op deze ziekte.

JEFF: Symptomen hebben betekent niet dat het te laat is. Patiënten vragen vaak: “Als ik al symptomatisch ben, kunnen deze behandelingen waarover jullie praten dan nog impact hebben op mijn ziekte?” Natuurlijk weten we het antwoord hierop niet totdat we definitieve klinische trials uitvoeren, maar we denken dat er goede wetenschappelijke redenen zijn om hoop te hebben. In het bijzonder een relatief oud, inmiddels, experiment dat werd gedaan met wat genetische trucs, waarbij een muis werd geboren met een gemuteerde kopie van een HD-gen, wat, net als bij mensen, de muis natuurlijk ziek maakt. Dus de muis wordt geboren met dit gen, het wordt ziek. Wat we kunnen doen bij muizen, maar niet bij mensen, is een genetische truc hebben die ons nu laat dat gen uitschakelen. Dus we maakten de muis ziek, zoals een HD-patiënt, in sommige opzichten, en dan schakelen we het gen uit. Wat gebeurt er? Ze worden niet alleen niet zieker, ze lijken beter te worden. Bijna alsof alles wat de hersenen nodig hadden een pauze was van de aanval van toxiciteit van dit gemuteerde gen, en we hoeven het alleen maar een kleine vakantie te geven. In die vakantie lijken de hersenen, althans bij muizen, in staat zichzelf te genezen. Dus we denken dat er een goede reden is om te geloven dat we iemands hersenen zouden kunnen helpen, zelfs als ze symptomatisch waren.

ED: Onze laatste grote reden om hoop te hebben is een enigszins filosofische. Ik denk graag aan wetenschap als een beetje zoals een gletsjer, en met een gletsjer vallen sneeuwvlokken bovenop een berg, en geen enkele sneeuwvlok maakt een groot verschil, maar over de jaren en over de decennia worden ze samengeperst tot deze enorme structuur, die letterlijk bergen kan verzetten. Wetenschap is hetzelfde. Niet alleen kan wetenschap bergen verzetten als we hard genoeg proberen, we weten ook dat de sneeuwvlokken de hele tijd vallen. Elke dag weten we een beetje meer dan de dag ervoor. Wanneer de helft van de wetenschappers van de wereld slaapt, is de andere helft wakker en werkend aan de ziekte van Huntington. Dus, nu we jullie onze vijf grote redenen om hoop te hebben hebben gegeven, wat is er gebeurd in de afgelopen twee jaar? Het laatste Wereldcongres was twee jaar geleden. Wat zijn enkele opmerkelijke vooruitgangen die hebben plaatsgevonden? We hebben slechts een heel klein handjevol gekozen uit heel veel dingen die we hadden kunnen noemen, en we zullen er zeker meer over horen deze week.

JEFF: We denken dat er veel reden tot optimisme is. Eén grote vooruitgang in de laatste twee jaar is geweest de vooruitgang van zogenaamde ‘gen-silencing’ als therapie voor HD. Het is een opmerkelijke technologie die je in principe laat elk specifiek gen uitschakelen dat je wilt. Omdat al deze slechte dingen bij Huntington-patiënten gebeuren vanwege dit gemuteerde gen, dat we kennen, zoals Ed zei, is het wegwerken van dat gen een behoorlijk aantrekkelijk idee, als therapie. Alles slechts dat gebeurt bij HD komt voort uit dat gen. Als we het gewoon konden uitschakelen… Gen-silencing is snel vooruitgegaan, in het laatste decennium. Dit jaar publiceerde Isis Pharmaceuticals de resultaten van een veiligheidstrial bij familiale ALS, een andere neurodegeneratieve ziekte, waarbij ze lieten zien dat ze vergelijkbare silencing-medicijnen als die we nodig zullen hebben bij de ziekte van Huntington konden infuseren in het centrale zenuwstelsel van patiënten, zonder bijwerkingen. Dat is een enorme bevinding; het opent de weg naar de hersenen.

ED: Voor het geval je denkt dat dat te academisch en te ver van de ziekte van Huntington af staat, let hierop. Eerder dit jaar kondigde het enorme farmaceutische bedrijf Roche aan dat ze investeerden in Isis en hun Huntington gen-silencing programma voor een bedrag van $32 miljoen directe investering, en tot $360 miljoen meer, voor de laatste push om deze medicijnen naar een klinische trial te brengen. Dit was onze reactie, toen we dat nieuws hoorden, en we stellen voor dat je vergelijkbaar reageert.

JEFF: Dit jaar werden de laatste belangrijke publicaties van Track HD gepubliceerd, een observationele studie van menselijke HD-mutatiedragers. De Predict HD-studie zette haar werk voort, waarbij mensen die de HD-mutatie dragen, maar nog geen symptomen hebben, werden geobserveerd. Sommige van die mensen worden nu al meer dan tien jaar geobserveerd. Dit soort data is cruciaal voor het plannen van goede klinische trials. Niemand kan nu nog zeggen: “We zijn nog niet klaar om klinische trials bij HD uit te voeren”. Dankzij deze studies weten we zo veel over hoe dit ziekteproces vordert bij mensen.

ED: Dit is iets waar we vandaag een beetje over hebben gehoord. Er staat eigenlijk een spelfout op deze slide, wat over een paar minuten heel ironisch zal worden. Dus we hoorden een beetje over phosphodiesterase-remmers. Dit zijn medicijnen die de werking beïnvloeden van een moleculaire machine, die signaalmoleculen vermorzelt. We geloven dat dat behulpzaam kan zijn om de hersenen beter te laten werken bij de ziekte van Huntington. Eerder kondigden CHDI en Pfizer, die samenwerken, enkele echt bemoedigende resultaten aan, waar we binnenkort over zullen horen. Tenminste twee andere bedrijven ontwikkelen medicijnen die iets soortgelijks doen. Dus niet alleen hebben we grote farmaceutische bedrijven die werken aan de ziekte van Huntington, maar ze zijn ook, in sommige gevallen, aan het racen naar de finish, om hun medicijnen te perfectioneren en te testen. Wat geweldig nieuws is.

JEFF: Een ander spannend nieuwtje dit jaar was dat een langdurige Huntington-onderzoeker, en toevallig mijn wetenschappelijke vader, Michael Hayden – hier getoond in volle Rio-modus, wat hij vast waardeert – bij Teva Pharmaceuticals was gekomen, een groot farmaceutisch bedrijf, waar hij het hoofd van onderzoek is. Dus nu is Teva natuurlijk een groot farmaceutisch bedrijf, ze werken aan een aantal ziekten, maar een van de eerste dingen die ze aankondigden, zodra Michael bij hen kwam, was de acquisitie van een zeer geavanceerde HD-medicijnkandidaat. Dus niemand kan meer zeggen dat we geen vrienden hebben in pharma.

ED: Dus dat zijn onze vijf grote redenen om hoop te hebben en een paar spannende dingen. Zoals ik zei zijn er veel meer, en we zullen er meer over horen naarmate de week vordert, en nieuwe dingen die we ons nog niet eens kunnen voorstellen.

JEFF: Heet Professor Elena Cattaneo van de Universiteit van Milaan van harte welkom. Elena, je krijgt de hele bank voor jezelf.

ED: Je mag gerust achterover leunen.

JEFF: Het hoogtepunt van dit interview is dat Ed zijn microfoon aan Elena moet geven, dus nu kunnen we allemaal genieten van onze vredige avond. Dus bedankt dat je ermee instemde om ons proefkonijn te zijn, bedankt dat je ermee instemde om over je werk met het Huntingtin-gen te praten op manieren die, hopelijk, mensen thuis kunnen begrijpen. Vandaag had je het over het Huntingtin-gen in niet alleen muizen, en vliegen, en wormen, en mensen, maar in een reeks organismen. Wat voor soort organismen hebben Huntingtin? Wat is het oudste organisme dat een Huntingtin-gen heeft?

ELENA: Het oudste organisme is een amoebe. De naam is Dictyostelium discoideum, en het is het eerste meercellige organisme dat is verschenen. Natuurlijk, toen het gen werd geboren in deze soort, werd het geboren zonder CAG-herhaling, maar het gen is er.

ED: Wat is een CAG-herhaling?

JEFF: Wie gaf die man een microfoon?

ELENA: Het is gewoon een serie letters die verschijnen in het gen, maar gebaseerd op deze studies die zijn uitgevoerd door mensen in dit publiek, weten we dat toen het gen werd geboren – en dat was 800 miljoen jaar geleden.

ED: 800 miljoen jaar geleden? Dat was toen het Huntingtin-gen voor het eerst verscheen?

ELENA: Ja. Het werd in principe geboren zonder CAG, dus deze letters waren er niet. Het andere ding dat heel interessant is, is dat deze soort het eerste meercellige organisme is.

JEFF: Wat is een meercellig organisme?

ELENA: Het is een organisme dat bestaat uit meerdere cellen samen, ze moeten met elkaar praten. Voor dit organisme hebben we eencellige organismen, zoals gist. Dus dat zijn individuele cellen. Deze individuele cellen hebben geen Huntingtin. Dan heb je het eerste meercellige organisme, wat deze amoebe is, Dictyostelium discoideum, en deze soort, deze amoebe, heeft het Huntingtin-gen. Het gen is daar in een ‘onschuldige’ vorm, zonder CAG-herhalingen.

JEFF: Dus alleen toen de cellen sociaal werden, op een manier — toen ze samen gingen plakken — moesten ze een Huntingtin-gen hebben?

ELENA: Ja, dus misschien moeten we denken aan dit idee van het gen als een sociaal gen, dus een goed gen, aan het begin van de evolutie. Dus het gen werd geboren zonder CAG-herhalingen. Dan, zoals je weet, ontwikkelt de evolutie zich in principe in twee verschillende takken. Eén is de protostoom-tak, bijvoorbeeld insecten behoren tot de protostoom-tak. De andere is de deuterostoom-tak, en wij behoren tot de deuterostoom-tak. We weten dat het gen natuurlijk werd doorgegeven aan de andere soorten, maar dan alleen in de deuterostoom-tak is de CAG verschenen.

ED: Dus vanaf de amoebe heeft elk dier Huntingtin, maar in de tak van dieren die vliegen en insecten bevat, hebben ze Huntingtin, maar geen CAG?

ELENA: Precies.

ED: En in de tak die mensen bevat, beginnen CAGs te verschijnen?

ELENA: Precies. Dus daarom moeten we denken aan deze letters, die plotseling verschijnen in het gen, als een acquisitie van de deuterostoom-tak. Deze acquisitie was er niet alleen bij toeval in één soort en verdween toen – het is daar gebleven. Dit vertelt ons, denk ik, iets heel belangrijks.

JEFF: Dus het is nuttig, op de een of andere manier?

ELENA: Het is er, precies, dus wanneer de CAG verschijnt in de deuterostoom-tak, in de eerste soort, wat de zee-egel is. Het ongelooflijke is dat deze CAG-herhalingen, en ze verschijnen eerst in twee CAG-herhalingen. De zee-egel Huntingtin heeft twee CAG-herhalingen. Deze CAG-herhalingen zijn gepositioneerd precies op dezelfde plek waar de CAG in mijn gen staat. Dus het is niet willekeurig in het gen. Dus ze verschijnen slechts enkele, een paar, in zee-egel. Heel lekker om te eten, maar dit is ook de eerste soort die een heel primitief zenuwstelsel heeft. Dus dit is nog een boodschap. Natuurlijk dromen we nu, omdat we graag dromen en ons voorstellen hoe dingen kunnen zijn. Dan ga je naar het lab om te verifiëren of dit verkeerd is, of niet. Of dit waar is, of niet. We denken dat misschien het verschijnen van de CAG in zee-egel Huntingtin waarschijnlijk het verschijnen van de eerste elementen van het heel primitieve zenuwstelsel heeft geïnstrueerd. Toen verdween deze CAG-herhaling niet in de andere soorten, dus ze bleven daar. Het ongelooflijke is dat ze bleven groeien in aantal. Dus je hebt meer geëvolueerde soorten, of soorten met een meer geëvolueerd, complexer, zenuwstelsel, hebben een progressief hoger aantal CAG-herhalingen. Dit is heel progressief. Het is niet plotseling. Dit is gewoon verbazingwekkend.

ED: Zoals we weten, ontstaat de ziekte van Huntington bij mensen wanneer er meer dan het gewone aantal CAG-herhalingen zijn. Dus iedereen heeft twee kopieën van het HD-gen, en iemand die de ziekte van Huntington gaat krijgen zal een groter aantal dan gewoonlijk van CAG-herhalingen hebben. Dus dit ding dat heeft gegroeid en gegroeid over miljoenen en miljoenen jaren, bij mensen die Huntington hebben, of die het gaan krijgen, klinkt het alsof dat proces van groeien gewoon een beetje te ver is gegaan. Iets dat echt nuttig was, en lijkt iets heel goeds te doen, omdat het groeit over evolutionaire tijd, lijkt gewoon een beetje verder te zijn gegaan dan gezond is, toch?

ELENA: Ja, maar ik denk dat de eerste boodschap, misschien is dit weer filosofisch, maar de eerste boodschap die we uit deze informatie kunnen halen is dat de CAG-herhaling deel uitmaakt van onze evolutie. Het is iets belangrijks, en patiënten horen ook bij deze evolutie. Ze staan er dus niet los van. Waarom is dit goede proces op de een of andere manier te ver gegaan? Natuurlijk weten we dat niet, maar er zijn gegevens, ook van Michael Hayden en andere collega’s, die echt laten zien dat de evolutie zelfs bij normale mensen blijft aandringen op meer en meer CAG-herhalingen. We weten dus dat we polymorf zijn. Normale personen zijn voor dat gen polymorf.

ED: Als je zegt dat we polymorf zijn, bedoel je dan dat we een reeks verschillende CAG-herhalingslengtes hebben?

ELENA: Ik zou zeggen dat we het gen hebben met verschillende ‘smaken’ van CAG-herhalingen. Dus ik kan er 10 hebben, jij kunt er 12 hebben, een ander kan er 15 hebben. We hebben hetzelfde gen in verschillende smaken. Wat we leren uit de studies die mensen hebben uitgevoerd, is dat de evolutie bij normale personen blijft aandringen op meer CAG. Dus waarschijnlijk heeft niemand van ons er negen, of in ieder geval hoop ik dat. Er zijn dus veel mensen die een hoog aantal CAG-herhalingen hebben, binnen het normale bereik. Dit is nog een belangrijke boodschap; er is een interessant artikel gepubliceerd in 2011, door een Duitse groep, het zijn artsen. Ze hebben MRI-scans uitgevoerd bij 300 normale proefpersonen. Om de boodschap van hun werk samen te vatten, is de boodschap als volgt. Ze ontdekten dat de mensen die meer CAG-herhalingen hebben in het normale bereik, ook de mensen zijn die, op basis van hun MRI-scan, meer grijze stof hebben. Dus meer CAG-herhalingen in het normale bereik betekent misschien, ik weet het niet, meer neuronen, meer circuits. Ik weet niet of het meer intelligentie betekent. Misschien betekent het vriendelijker zijn, of socialer, of grappiger, ik weet het niet. Dit vertelt ons iets, en dit is een goede eigenschap, en er is meer hersenen als je meer CAG-herhalingen hebt. Waarschijnlijk kunnen onze neuronen in de zieke toestand niet omgaan met grotere CAG-herhalingen. In plaats van ze te gebruiken om er voordeel uit te halen, heb je natuurlijk de ziekte als je niet kunt omgaan met deze groeiende CAG-herhalingen. Dus we moeten gewoon onze neuronen trainen om voordeel te halen uit grotere CAG-herhalingen.

ED: Het is echt fascinerend spul. Ik denk dat we het hierbij moeten laten, Elena. Dit is een eiwit dat ons blijft verrassen.

JEFF: Als een kleine zijsprong, maar iets dat belangrijk voor ons is, wilden we Elena’s recente benoeming tot senator voor het leven in haar geboorteland Italië benadrukken. In feite, ik denk, pas de derde vrouw ooit die benoemd is, toch? Dus, de strijd tegen de ziekte van Huntington is niet alleen een wetenschappelijke oorlog, maar ook een strijd voor mensenrechten, en Elena staat echt vooraan in die strijd. Ik denk dat we haar moeten erkennen als ze terugkeert naar haar stoel. Dank je wel Elena. [Applaus]

Meer informatie

• 2013 Wereldcongres over de ziekte van Huntington
• Buzzilia video: dag 1 (volledige video, 50 minuten)