U bekijkt een oude versie van dit artikel. Ga naar de nieuwste versie van het artikel.

Geschreven door Dr Kurt Jensen Bewerkt door Dr Jeff Carroll Vertaald door Hans van der Leer en Kevin van der Leer

Een juiste balans van elektrisch geladen deeltjes is nodig om spiercellen adequaat te laten reageren op prikkels. Een recent rapport van een groep wetenschappers van de California State Polytechnic University concludeert echter dat verstoring van dit evenwicht optreedt bij de ziekte van Huntington (ZvH) - waardoor spiervezels van de ZvH-muis zich gemakkelijker samentrekken dan dat zij zouden moeten doen.

Een grote beweging

Elke zorgverlener is bekend met ‘Onheilige Drie-eenheid’ van ZvH-symptomen: chorea (onwillekeurige beweging,dans), cognitief verlies, en gedragsverstoringen. Ondanks het feit dat de andere symptomen zich doorgaans eerder voordoen bij de patiënt, worden door artsen de ongecontroleerde lichamelijk bewegingen vandaag de dag nog steeds gebruikt als het belangrijkste diagnostische kenmerk. De bewegingen worden geobserveerd als zijnde extreem ongecontroleerd: de patiënt heeft een spier die onvrijwillig begint te bewegen, maar de spier maakt zijn beweging niet af, dit suggereert dat de spiervezels zelf niet correct met elkaar coördineren.

De spieren in het lichaam bestaan uit vezels, die bij mensen de ZvH wellicht sneller prikkelbaar zijn. Zou dit kunnen bijdragen aan de motorische symptomen?
De spieren in het lichaam bestaan uit vezels, die bij mensen de ZvH wellicht sneller prikkelbaar zijn. Zou dit kunnen bijdragen aan de motorische symptomen?

Jammer genoeg is de oorsprong van de onvrijwillige bewegingen nog mysterieuzer dan die van de andere symptomen. Ondanks dat elke cel in het lichaam het abnormale eiwit dat de ziekte van Huntington veroorzaakt laat zien, lijken hersencellen de voorkeur te hebben om af te sterven gedurende het beloop van de ziekte. Sterker nog, sommige gedeelten van de hersenen sterven af voordat de hersensterfte wijdverspreid wordt binnen de gehele hersenen. Omdat hersencellen afsterven binnen de ZvH wordt deze geclassificeerd als een ‘neurodegeneratieve’ ziekte.

Ionen, ionen, overal

Tot voor kort werd aangenomen dat alle ZvH-symptomen konden worden herleid naar problemen in het brein. Een team onder leiding van Dr. Andrew Voss, van de California State Polytechnic University, twijfelde aan deze aanname en besloot om zelf de eigenschappen van spiervezels te gaan onderzoeken.

Wanneer de hersenen een signaal sturen om een spier te laten samentrekken moet deze correct verstuurd worden door een zenuwcel naar een spiervezel, die laatste voert de taak dan daadwerkelijk uit. Dr. Voss' team richtte zich op de ontvangst van dit signaal aan het einde van de ‘telegraafkabel’, niet op de oorsprong van het signaal in de hersenen.

Bepaalde cellen van het lichaam, zoals hersencellen en spiercellen, zijn ‘elektrisch actief’. Dit betekent dat zij hun elektrische lading omzetten om signalen te kunnen verzenden naar elkaar. In tegenstelling tot traditionele elektronische apparaten hebben spieren en zenuwen echter geen koperen draden waarmee zij elektrische stroompjes kunnen versturen. Dus hoe doen zij dit dan wel?

Zij doen dit door kleine stukje materie, atomen die een elektrische lading hebben, te verplaatsen binnen en buiten de cel. (Elk atoom met een elektrische lading wordt een ion genoemd.) De atomen van sommige elementen, zoals sodium en chloride, hebben de neiging om gemakkelijk geladen te kunnen worden. Zo bestaat gewoon tafelzout uit niets anders dan positief geladen sodium-ionen plakkend aan negatief geladen chloride-ionen!

Voordat een boodschap vanuit het brein arriveert bij een spiervezel, zijn de cellen waar deze vezel uit bestaan in een parate toestand, klaar om dat signaal te ontvangen. Positief geladen sodium wordt aangemaakt buiten de cel, maar wordt verhindert binnen te komen, en positief geladen kalium-ionen zijn aangemaakt binnenin de cel, maar verhindert de cel te verlaten.

Wanneer de boodschap tot samentrekking arriveert opent deze kleine gaatjes in de celwand welke alleen de positief-geladen sodium doorlaat, deze snellen dan de cel binnen. Vervolgens, om de verandering in de lading van de cel te compenseren, verlaten de positief-geladen kalium-ionen de cel door hun eigen specifieke kanalen.

Deze gecompliceerde reeks van gebeurtenissen die elke spiersamentrekking in gang zet heet een actiepotentiaal. Uiteindelijk zal de oorspronkelijke elektrische balans herstelt worden (negatief geladen chloride-ionen ondersteunen dit proces) en zal de cel klaar zijn om een nieuw signaal te ontvangen. Wetende wat normale spiersamentrekkingen omvat zijn de auteurs van dit recente onderzoek uit gaan zoeken of dit mechaniek normaal functioneert binnen de ZvH.

Er is niet alleen sprake van een fout in de hersenen maar ook in de spiervezels, waardoor ongewilde bewegingen bij de ZvH beter verklaard zouden kunnen worden.

Om dit te doen maakten zij gebruik van een ZvH-muismodel dat een onderdeel van het menselijke ZvH-gen bevat, dit onderdeel bevat de mutatie die ZvH veroorzaakt bij mensen. Dit model werd gekozen omdat deze goed beschreven is (het is al bijna twintig jaar bekend) en vanwege diens bewegings- en cognitieve abnormaliteiten. Het onderzoeksteam heeft al haar experimenten uitgevoerd met gebruik van spiervezels die waren ontleden van de muizen, welke vervolgens blootgesteld werden aan verscheidene elektrische stimuli (schokken). Het is niet nodig te vermelden dat menselijke vrijwilligers nogal moeilijk hiervoor te vinden zijn.

De schokkende resultaten

De verkregen metingen waren allen afkomstig van spiervezels die aangesloten waren aan een stel kleine elektrodes en vervolgens verscheidene elektrische stroompjes door zich heen kregen. Allereerst werd een signaal afkomstig van de hersenen gesimuleerd met een serie elektrische stroomstoten.

Spiervezels van de ZvH-muizen alsmede ‘gewone’ muizen reageerden op gepaste wijze op de stroomstoten. De spiervezels van de ZvH-muizen deden er echter veel langer over om hun elektrische lading weer naar normaal te herstellen na de stroomstoot. Dit is het gedeelte van het actiepotentieel waar kalium-ionen zich uit de cel verplaatsen.

Tevens bleek de sterkte van de stroomstoot die nodig was om een actiepotentieel teweeg te brengen veel lager in ZvH-vezels, dit suggereert dat zij gemakkelijker geneigd zijn samen te trekken. Daar komt nog bovenop dat in verscheidene van de ZvH-vezels na afloop van een stroomstoot die niet sterk genoeg zou moeten zijn om een actiepotentieel te veroorzaken, de vezel desalniettemin samentrok.

Spiervezels van de ZvH-muizen zijn klaarblijkelijk veel gevoeliger voor deze stimuli (“hyperexcitabilitair‎”). De auteurs speculeerden dat deze hyperexcitabiliteit‎ verklaart zou kunnen worden wanneer er een vermindering in de stroom van kalium- en/of chloride-ionen in deze cellen zou zijn.

Een volgende serie stroomstoten vertelden hen dat de kanalen in de vezels van ZvH-muizen zowel minder elektrische lading door hen heen hadden stromen over een bepaalde tijd, alsmede dat het moeilijker was voor de elektrische stroom om zich door hen te bewegen dan door kanalen van gewone vezels. De auteurs concludeerden dat beide eerdergenoemde problemen verklaart worden doordat er simpelweg minder functionele kalium- en chloridekanalen zijn, dus zij onderzochten de processen die leiden tot de fysieke productie van deze kanalen.

De informatie die de structuur van een eiwit (zoals een ionenkanaal) specificeert bevindt zich in eerste instantie in het DNA van een organisme, maar deze boodschap verplaatst zich door een tijdelijke bemiddelaar van RNA voordat het zich specifiek op het eiwit richt.

Wanneer de wetenschappers keken naar de spiervezels van een ZvH-muis ontdekten zij minder van het RNA dat zich richt op het chloride-ionenkanaal in de ZvH-spiervezels dan in gezonde-spiervezels, alsmede minder van het RNA dat zich richt op het kalium-ionenkanaal.

Kalium, en andere ionen, reizen door  'ion kanalen'. Ion kanalen zijn indrukwekkend gecompliceerde eiwitten die deze elektrisch geladen ionen de cel inlaten. Hier, zien we een kalium kanaal vanaf de buitenkant van de cel met een aanzicht naar binnen in de cel. Het minuscule gebied in het midden komt overeen met de grootte van één enkel kalium-ion, die wordt opgeladen in de cel!
Kalium, en andere ionen, reizen door ‘ion kanalen’. Ion kanalen zijn indrukwekkend gecompliceerde eiwitten die deze elektrisch geladen ionen de cel inlaten. Hier, zien we een kalium kanaal vanaf de buitenkant van de cel met een aanzicht naar binnen in de cel. Het minuscule gebied in het midden komt overeen met de grootte van één enkel kalium-ion, die wordt opgeladen in de cel!

Dus zij hadden het bij het juiste eind - de elektrische problematiek die zij observeerden bij ZvH-spiervezels hadden te maken met de spiercellen die te weinig kopieën maakten van de specifieke kanalen die spieren helpen te functioneren.

Wat betekent dit voor de ZvH?

Wat betekent dit artikel nu eigenlijk voor de ziekte van Huntington-gemeenschap nadat je je door de gecompliceerde elektrofysiologie en moleculaire genetica hebt geworsteld? Ten eerste maakt het een zeer interessante observatie: er is niet alleen een defect in de hersenen, maar ook in de spiervezels die zou kunnen helpen de ongecontroleerde bewegingen binnen de ZvH te verklaren.

Deze interessante mogelijkheid moet worden afgewogen met enkele belangrijke overwegingen. Ten eerste is deze studie geheel gedaan binnen een muismodel van de ziekte. Ondanks dat het een welbekend model is, is het geen garantie dat dezelfde resultaten aan de orde zijn bij de menselijke ziekte, het enige dat uiteindelijk belangrijk is.

Belangrijker nog, we staan ver af van ook maar iets dat we hiervan kunnen gebruiken om de ziekte mee te behandelen. Zelfs als dezelfde problemen aan de orde zijn bij de menselijke ziekte, moeten we nog steeds een manier vinden om deze problemen te verhelpen.

Ten slotte, zelfs als deze observaties bevestigd worden bij mensen en er een effectieve behandeling kan worden bedacht (spiervezels zijn ten minste een gemakkelijker doelwit dan de hersenen), betekent dat alleen dat de ongecontroleerde bewegingen verholpen kunnen worden. Het zou geen effect hebben op de andere symptomen van de ziekte, zoals de persoonlijkheids- en cognitieve afwijkingen. Uiteraard weet elke familie zorgdragers dat iets dat enkel in dit gebied zou helpen alsnog enorm nuttig en behulpzaam zou zijn, en dat de patiënt lichamelijk minder beperkt zou zijn, en gemakkelijker te ondersteunen.

Het belangrijkste is dat momenteel alle medicatie gericht op het verhelpen van de motorieke symptomen van de ZvH gericht zijn op de hersenen. Dit artikel laat zien dat de spieren zelf ook een potentieel doelwit zijn, waardoor er nieuwe mogelijkheden zijn tot onderzoek. Bewegingsmedicijnen die de hersenen beïnvloeden zijn berucht om het hebben van veel bijwerkingen; ZvH-behandelingen naar de lijnen van dit artikel zouden beduidend gerichtere behandeling kunnen zijn.