Genonderdrukkend medicijn veilig bij ALS-patiënten… op naar Huntington-trials
Genonderdrukkend medicijn geïnjecteerd in ruggenmergvloeistof bij ALS-patiënten blijkt veilig. Goed nieuws voor vergelijkbare geplande HD-trials.
Genonderdrukkende medicijnen, die cellen opdragen te stoppen met het maken van het schadelijke huntingtine-eiwit, behoren tot de belangrijkste benaderingen waaraan wordt gewerkt om de ziekte van Huntington te bestrijden. Een menselijke trial bij motorneuronziekte met ‘ASO’ genonderdrukkende medicijnen heeft zojuist aangetoond dat de medicijnen en de toedieningsmethode veilig zijn, wat de plannen om klinische trials van deze medicijnen op te starten bij HD een boost geeft.
Genonderdrukking is goud waard
Abnormale of gemuteerde eiwitten zijn de oorzaak van veel hersenaandoeningen, waaronder de ziekte van Huntington. ‘Genonderdrukkende’ behandelingen zijn op maat gemaakte medicijnen die cellen opdragen te stoppen met het maken van een bepaald schadelijk eiwit. Eén gen is een recept voor één eiwit, maar cellen maken een ‘werkkopie’ van het gen, met instructies die steeds opnieuw worden gelezen om het eiwit vele malen op te bouwen. Genonderdrukkende medicijnen zijn zorgvuldig ontworpen om zich te hechten aan het boodschapmolecuul van een gekozen eiwit, zodat het niet kan worden gelezen en er minder van het eiwit wordt gemaakt.
Genonderdrukkende medicijnen zijn waarschijnlijk de belangrijkste benadering waaraan momenteel wordt gewerkt om de ziekte van Huntington te bestrijden. Veel genonderdrukkende medicijnen hebben goed gewerkt in diermodellen van HD. Er zijn verschillende ‘smaken’ van genonderdrukking die iets verschillende chemische structuren en methoden gebruiken om het medicijn in de hersenen te krijgen.
Dit artikel gaat over een patiëntenonderzoek met antisense oligonucleotiden of ASO’s. ASO’s zijn een bepaalde vorm van genonderdrukking die toevallig vrij goed door het zenuwstelsel kunnen verspreiden wanneer ze in het hersenvocht worden geïnjecteerd, en in staat zijn om onze hersenen ‘douanecontrole’, bekend als de bloed-hersenbarrière, te passeren – een groot probleem waarmee wetenschappers worden geconfronteerd bij het ontwikkelen van medicijnen voor hersenziekten.
Wie is Lou?
De patiënten in deze studie hadden één ziekte die drie namen heeft – amyotrofische laterale sclerose (ALS), motorneuronziekte en de ziekte van Lou Gehrig. Gehrig was een beroemde honkbalspeler die leed aan deze ziekte die zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg aantast, en uiteindelijk leidt tot verlamming en de dood.
Bij de ziekte van Huntington hebben alle patiënten dezelfde genetische mutatie in het gen dat verantwoordelijk is voor het maken van het huntingtine-eiwit. Bij ALS heeft slechts een klein percentage van de patiënten een bekende genetische mutatie. Ongeveer 2% heeft een bepaalde mutatie in een eiwit genaamd superoxide dismutase 1 (SOD1), die een familiale of erfelijke vorm van de ziekte veroorzaakt.
Terwijl er wordt gewerkt aan de ontwikkeling van ASO-genonderdrukkende medicijnen voor de ziekte van Huntington, is zojuist de eerste menselijke studie van ASO’s voor de behandeling van een zenuwstelselaandoening afgerond bij ALS. De studie was een gezamenlijke inspanning van onderzoekers van de Washington University School of Medicine, Massachusetts General Hospital, Johns Hopkins University en Methodist Neurological Institute, in samenwerking met Isis Pharmaceuticals. De resultaten werden onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Lancet Neurology.
De onderzoekers wilden het veiligheidsprofiel testen van experimentele ASO’s die gericht zijn op het onderdrukken van het SOD1-gen. Alle patiënten waren genetisch getest en bleken mutaties in SOD1 te hebben die hun ALS veroorzaakten. Voor het eerst werden ASO’s direct geïnjecteerd in de vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg omgeeft, genaamd cerebrospinale vloeistof (CSF).
Hoe hebben ze het gedaan?
“ASO’s zijn een bepaalde vorm van genonderdrukking die toevallig vrij goed door het zenuwstelsel kunnen verspreiden wanneer ze in het hersenvocht worden geïnjecteerd”
Deze klinische studie omvatte eenentwintig ALS-patiënten in vier verschillende groepen. In elke groep kregen sommige patiënten een inactieve ‘placebo’, terwijl anderen het actieve medicijn kregen. De dosis van het medicijn was verschillend in elke groep. Een kleine elektronische pomp werd chirurgisch onder de huid geplaatst en leverde continu kleine hoeveelheden medicatie langzaam via een katheter aan het hersenvocht. Je kunt dit zien als vergelijkbaar met spinale anesthesie die vrouwen kunnen krijgen tijdens de bevalling, maar dan veel langer durend.
Veiligheid eerst!
Een belangrijk punt om op te merken is dat het doel van deze klinische studie niet was om te zien of dit ASO-medicijn ALS zou genezen, maar om de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele dosis van de Isis ASO te monitoren die het niveau van het SOD1-eiwit verlaagt. Daarnaast wilden de onderzoekers onderzoeken of het medicijn succesvol het controlesysteem van de hersenen passeerde met behulp van het pompsysteem. Na de studie concludeerden de onderzoekers dat het veiligheidsprofiel zeer goed was. Geen van de studiedeelnemers ondervond ernstige veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen gerelateerd aan de procedure of injectie van de test-ASO. Een van de bijwerkingen die de meeste patiënten rapporteerden was een soort tijdelijke hoofdpijn of rugpijn na de medicijntoedieningsprocedure en afname van ruggenmergvloeistof, wat waarschijnlijk te wijten was aan de procedure zelf en niet aan het medicijn. Naast het bekijken van het veiligheidsprofiel van het medicijn, namen de onderzoekers na de injecties monsters om te controleren of het onderdrukkende medicijn circuleerde in het hersenvocht van patiënten, of het toenam na behandeling en vervolgens snel door het lichaam werd verwijderd – dit alles werd bevestigd.
Hebben ze het doel geraakt?
Aangezien het doel van het ASO-medicijn is om de niveaus van het SOD1-eiwit te verlagen, lijkt het redelijk om te vragen of het medicijn dat al dan niet deed. Maar onthoud, dit was een veiligheidsstudie om een idee te krijgen of ASO-toediening in het zenuwstelsel gevaarlijk is. De onderzoekers hadden geen echte verwachting dat hun behandeling, gegeven in lage doses gedurende een korte periode, de niveaus van het gemuteerde SOD1-eiwit zou veranderen. Ze analyseerden de niveaus van het SOD1-eiwit in het CSF maar vonden geen veranderingen. Alle doses van het medicijn waren laag, en hogere doses zullen waarschijnlijk nodig zijn in toekomstige studies om het toxische eiwit effectief te ‘onderdrukken’.
Meer aanwijzingen
De onderzoekers konden de SOD1-niveaus onderzoeken in het ruggenmerg van één proefpersoon die enkele maanden na de behandeling overleed aan ALS. Ze ontdekten dat wanneer ze het weefsel van deze patiënt vergeleken met dat van anderen met de ziekte, zijn SOD1-eiwitniveaus aan de lage kant van het normale bereik lagen. Bovendien was er wat van het ASO-medicijn detecteerbaar in het ruggenmerg van die persoon. Dat suggereert dat ASO-medicijnen mogelijk vrij lang kunnen blijven bestaan.
Wat is de volgende stap?
Het ASO-medicijn in deze studie werd ontwikkeld en gemaakt door Isis Pharmaceuticals. Een deel van hun succes komt voort uit slimme chemische modificaties die ze aanbrengen in hun ASO’s om ze langer in het lichaam te laten blijven en goed aan hun doelen te laten hechten. Het bedrijf werkt aan het maken van ASO’s voor de behandeling van verschillende ziekten, waaronder Huntington. Voor SOD1-onderdrukking bij ALS zijn ze van plan de ASO’s chemisch aan te passen voordat ze verdere veiligheids- en medicijnbehandelingsstudies starten, waarschijnlijk met hogere doses en langere behandelingstijden.
Afbeelding credits: A.D.A.M. Inc.
Naarmate de dosis stijgt, zullen ze in de gaten houden of de therapie geen schadelijke schade aan de hersenen of andere bijwerkingen veroorzaakt terwijl het de SOD1-eiwitniveaus verlaagt.
Hoe zit het met de ziekte van Huntington?
Elk goed nieuws over genonderdrukking wordt terecht met gretige verwachting ontvangen door familieleden van Huntington-patiënten. Maar het is de moeite waard om onszelf eraan te herinneren dat het medicijn dat in deze studie werd gebruikt niet zou werken bij HD, omdat het gericht is op het SOD1-eiwit in plaats van gemuteerd huntingtine. Medicijnen voor de ziekte van Huntington zullen apart moeten worden ontwikkeld en hun eigen veiligheidstests moeten ondergaan.
Het is ook belangrijk op te merken dat het kleine aantal deelnemers in deze studie de conclusies over veiligheid beperkt, zelfs voor dit specifieke ASO-medicijn bij motorneuronziekte. Zeldzame gebeurtenissen of bijwerkingen zouden mogelijk niet voorkomen in zo’n kleine groep.
Zoals we in april meldden, sloot Isis Pharmaceuticals onlangs een enorme deal van $30 miljoen met het farmaceutische bedrijf Roche, om samen te werken aan het in klinische trials krijgen van hun huntingtine-onderdrukkende ASO’s voor de ziekte van Huntington. Isis heeft een succesvolle veiligheidsstudie uitgevoerd van een ASO huntingtine-genonderdrukkend medicijn bij primaten – een belangrijke stap op weg naar goedkeuring van een medicijn voor menselijke trials. Op dit moment is Isis nog bezig met het verfijnen van hun medicijnen voor HD en het beslissen welke het beste is om mee door te gaan naar klinische trials bij mensen.
Dus de bemoedigende resultaten van deze studie bij ALS-patiënten bieden waardevolle inzichten die zullen helpen bij de voorbereiding van de huntingtine ASO-genonderdrukkingstrials die momenteel worden gepland voor patiënten met de ziekte van Huntington in de nabije toekomst.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
