Baanbrekende studie zet Huntington-ziekte trials op het juiste SPOOR
Eindresultaten van de TRACK-HD studie tonen zeer specifieke veranderingen in HD. We zijn klaar voor trials: laat de medicijnen maar komen!
Als we een therapie vinden waarvan we hopen dat deze de ziekte van Huntington kan vertragen, hoe kunnen we dan bewijzen dat het werkt bij patiënten? Welke tests moeten we doen en hoe lang moeten we mensen opvolgen na behandeling om echte voordelen te zien? Een belangrijk nieuw artikel van Sarah Tabrizi en collega’s, dat de eindresultaten van de TRACK-HD studie rapporteert, biedt informatie die ons zal helpen om trials van nieuwe therapieën in HD beter te ontwerpen en te begrijpen hoe de ziekte vordert.
Waarom hebben we TRACK-HD nodig?
Veel families met de ziekte van Huntington zullen een beetje moe zijn geworden van het horen over medicijnen die effectief zijn in diermodellen van HD – we willen toch zeker mensen genezen, niet muizen of ratten of wormen? Maar voordat we succesvol effectievere klinische trials kunnen uitvoeren bij HD-patiënten, moeten we precies begrijpen wat er gebeurt bij mensen als ze ziek worden.
Welke tekenen van HD willen we proberen te verhelpen als onderdeel van een therapeutische trial? Dit soort vragen zijn bijzonder uitdagend omdat, in tegenstelling tot ziekten die andere organen aantasten, het moeilijk is om te weten of medicijnen echt het ziekteproces in de hersenen kunnen vertragen, verborgen als het is in de schedel.
Daar komen ‘observationele’ studies om de hoek kijken. Observationele studies zijn studies waarin patiënten worden bestudeerd zonder hen behandelingen te geven, simpelweg om het ziekteproces in groot detail te begrijpen.
Onder leiding van Prof Sarah Tabrizi van University College London, was de TRACK-HD studie ontworpen om te verlopen als een nep-medicijntrial. Mensen die de HD-mutatie dragen zouden worden bestudeerd voor een bepaalde periode (36 maanden), met gebruik van een groot scala aan metingen inclusief hersenscans, gespecialiseerde motorische metingen en onderzoek door een arts.
Wat is er net gebeurd?
In een vierde opeenvolgend artikel gepubliceerd in het toptijdschrift Lancet Neurology, heeft het TRACK-HD team zojuist zijn eindgegevens gerapporteerd, waarin wordt beschreven wat ze zagen bij mensen die de mutatie dragen na 3 jaar observatie. Deze timing is belangrijk, omdat het een redelijke tijdspanne is voor een echte therapeutische trial. Het laat ons de vraag beantwoorden: ‘als we een effectieve behandeling hadden, zouden we deze dan kunnen testen bij dragers van de Huntington-ziekte mutatie in 3 jaar?’
Er is een eenvoudige, hoopvolle boodschap die uit deze studie komt, en dat is dat we nu betere manieren hebben om klinische trials in HD uit te voeren. We weten welke specifieke tests het meest gevoelig zijn voor verandering in verschillende stadia van het ziekteproces. Als gevolg hiervan weten we hoeveel individuen we nodig zouden hebben om die veranderingen met vertrouwen te zien als onderdeel van elke trial van een therapie bij HD-patiënten.
Hoe hebben ze het gedaan?
TRACK-HD betrof jaarlijkse follow-up van groepen mensen die de Huntington-ziekte mutatie hebben geërfd. Met behulp van goed gevestigde wiskundige berekeningen die helpen voorspellen wanneer iemand met de mutatie symptomen van HD zal hebben, werden mensen zonder symptomen van HD verdeeld in twee groepen: degenen die naar schatting dicht bij, of ver van het begin van de ziekte zijn.
Het team volgde ook een groep patiënten in de vroege stadia van HD en, ter vergelijking, een controlepopulatie die de HD-mutatie niet droeg. Veel van de controlegroep zijn familieleden van de HD-mutatiedragers.
“Een hoopvolle boodschap uit dit onderzoek is dat mensen die de mutatie hebben geërfd die de ZvH veroorzaakt, er blijkbaar gedurende lange tijd mee om kunnen gaan”
Van de 366 ingeschreven individuen voltooiden 298 de 36-maanden follow-up. Niet verrassend waren veel deelnemers die uitvielen in de meer gevorderde stadia van HD.
Wat vonden ze?
Onthoud, het hoofddoel van de TRACK-HD studie was om te bepalen welke metingen het beste het begin van HD voorspellen, en het verloop ervan volgen na het begin van symptomen. Dus wat observeerde het team voor elk van de groepen in de studie?
Ten eerste konden gevoelige MRI-hersenscans, die zeer nauwkeurig de vorm en grootte van mensen’s hersenen kunnen meten, verschillen meten tussen elke groep in de studie. Zelfs de mensen die naar verwachting ver van het begin waren, hadden specifieke gebieden van hersenverandering tijdens de 3-jarige duur van de studie. Hopelijk zullen alle nieuwe studies van therapieën in HD hersenscans bevatten, zodat wetenschappers kunnen zien of dit verlies van hersenweefsel wordt voorkomen.
In de groep deelnemers die naar verwachting ver van het begin waren, was er zeer weinig verandering in gedragsmatige of andere klinische metingen tijdens de 3-jarige follow-up. Deze mensen lijken redelijk goed om te gaan met de veranderingen in hun hersenen die door scanning werden waargenomen.
Echter, gedurende 36 maanden gedroegen deelnemers die naar verwachting dicht bij het begin waren zich heel anders. Ze begonnen veranderingen te tonen in een aantal klinische tests, inclusief een reeks motorische en geheugentaken. Net als in de groep die naar verwachting verder van het begin was, gingen deze gedragsveranderingen gepaard met veranderingen in hersenscans die krimp onthullen.
Gedurende de 3-jarige duur van de studie hebben sommige van de deelnemers die aan het begin van de studie niet waren gediagnosticeerd met de ziekte van Huntington nu symptomen van de ziekte ontwikkeld. Dit stelde de wetenschappers in staat om te proberen uit te zoeken welke metingen de overgang van ‘pre-manifest’ naar ‘manifest’ voorspelden.
Verschillende gedragingen waren nuttig bij het voorspellen van het begin van ziektesymptomen, inclusief motorische taken zoals vingertikken. Consistent met het idee dat mensen met de ziekte van Huntington moeite hebben met empathie en emotieregulatie, toonden mensen die de ziekte ontwikkelden ook problemen bij een emotieherkenningstaak.
Wat kunnen we met deze informatie doen?
Deze studie zal ons helpen om beter tests te kiezen om dragers van de Huntington-ziekte mutatie te beoordelen die het dichtst bij het begin van de ziekte zijn en in de vroege stadia van de ziekte. Dit zal belangrijk zijn, omdat dit de groepen zijn die het meest waarschijnlijk worden gericht voor therapeutische trials.
Het is belangrijk op te merken dat de beschreven metingen niet kunnen worden gebruikt om het begin van de ziekte voor individuele mensen te voorspellen – ze hebben alleen zin wanneer toegepast op groepen mensen, zoals in een klinische trial.
Door een combinatie van metingen te gebruiken, van eenvoudige klinische tests tot fancy beeldvormingstechnieken, zorgden de auteurs ervoor dat in de toekomst het gebruik van deze tests kan worden uitgerold over een groot aantal locaties, wat deelname aan toekomstige trials logistiek veel gemakkelijker zal maken.
We kunnen nu beginnen met het plannen van trials met behulp van de beschreven metingen. Het is echter belangrijk op te merken dat ‘preventieve’ trials die erop gericht zijn behandelingen te testen voordat symptomen beginnen, vrij lang zullen moeten duren om een effect te zien: waarschijnlijk in de buurt van 36 maanden, als TRACK-HD iets is om op af te gaan.
Nu zijn de cruciale vragen wat die therapieën zullen zijn en hoe we kunnen zorgen dat ze bij mensen daadwerkelijk doen wat ze doen in cellen of diermodellen van HD. Bijvoorbeeld, als we mutante huntingtin-productie blokkeren in cellen of dieren met ‘gen-silencing’ technieken, hoe kunnen we dan bevestigen dat deze behandeling daadwerkelijk doet wat het geacht wordt te doen in de hersenen van patiënten met HD?
Een hoopvolle boodschap uit deze studie is dat mensen die de mutatie hebben geërfd die de ziekte van Huntington veroorzaakt, er vrij lang mee lijken te kunnen omgaan. Als we therapieën kunnen ontwikkelen die hen helpen de negatieve effecten van de mutatie af te weren, zijn we hoopvol dat mensen meer gezonde jaren kunnen verwachten, dankzij het opmerkelijke vermogen van de hersenen om met schade om te gaan.
Ten slotte moeten de onderzoekers, patiënten en controleproefpersonen worden gefeliciteerd met hun toewijding aan deze intensieve studie. Zonder hun voortdurende vastberadenheid om het drie jaar vol te houden, zou de studie niet in staat zijn geweest zulke significante beweringen te doen.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
