Grote Roche-Isis deal stimuleert genuitschakeling bij de ziekte van Huntington

Isis Pharmaceuticals en Roche hebben een deal van meerdere miljoenen dollars aangekondigd om de ontwikkeling van ‘genuitschakelings’geneesmiddelen naar menselijke proeven te ondersteunen. Dit is groot nieuws dat de toekomst van deze veelbelovende geneesmiddelen voor de ziekte van Huntington veiligstelt.

Als je honderd onderzoekers van de ziekte van Huntington vraagt wat de meest veelbelovende experimentele benadering is om de ziekte van Huntington te voorkomen en behandelen, zouden bijna allemaal ‘genuitschakeling’ zeggen, ook wel bekend als ‘huntingtin-verlagende’ behandelingen. Nu belooft een grote deal tussen Isis Pharmaceuticals en farmaceutische gigant Roche de ontwikkeling van één soort genuitschakelingsgeneesmiddel te ondersteunen, genaamd ASO’s, om ze zo snel en efficiënt mogelijk door te voeren naar klinische proeven bij patiënten.

Wat is genuitschakeling?

De oorzaak van de ziekte van Huntington is het eiwit huntingtin, dat door het hele lichaam wordt gemaakt. Huntingtin is nuttig, maar bij HD veroorzaakt een abnormale vorm van het eiwit, mutant huntingtin genoemd, schade, doodt neuronen en produceert uiteindelijk de symptomen van de ziekte.

De instructieset voor het maken van het huntingtin-eiwit – het huntingtin-gen – wordt opgeslagen in elke cel en is gemaakt van DNA. Om een eiwit te maken, produceert de cel eerst een werkende kopie van DNA, van een verwant molecuul genaamd RNA. Dat ‘boodschappenmolecuul’ wordt dan vele malen gelezen door de eiwitproducerende apparatuur van de cel, die veel kopieën van het eiwit produceert.

Dit RNA-boodschappenmolecuul is het doelwit van genuitschakelingsgeneesmiddelen. De geneesmiddelen zijn gemaakt van chemicaliën die lijken op RNA, en zijn ontworpen om vast te plakken aan het huntingtin-boodschappenmolecuul maar niet aan andere boodschappenmoleculen. Eenmaal vastgeplakt, vertelt het geneesmiddel de eigen machinerie van de cel om het boodschappenmolecuul weg te gooien, zodat het eiwit niet wordt gemaakt. Daarom wordt genuitschakeling ook huntingtin-verlaging genoemd.

Er zijn verschillende opties voor precies waarvan de geneesmiddelmoleculen zijn gemaakt, en verschillende teams over de hele wereld ontwikkelen en testen verschillende benaderingen.

Tot nu toe hebben we genuitschakelingsgeneesmiddelen zien testen in verschillende diermodellen van de ziekte van Huntington, waarbij het begin van symptomen succesvol werd uitgesteld of zelfs symptomen werden omgekeerd. Deze groepen onderzoekers racen nu om hun geneesmiddelen te verfijnen en menselijke proeven te beginnen.

Isis en ASO-geneesmiddelen

Anti-sense oligonucleotiden of ASO’s zijn één type genuitschakelingsgeneesmiddel, gemaakt van een DNA-achtige chemische stof. Isis Pharmaceuticals is de hoofdaanjager die ASO-geneesmiddelen ontwikkelt voor de ziekte van Huntington.

Het hoofdvoordeel van ASO-geneesmiddelen is dat ze van nature vrij goed door de hersenen verspreiden wanneer ze in het ruggenmergvocht worden geïnjecteerd. Daarentegen moeten andere genuitschakelingsgeneesmiddelen met namen zoals RNA-interferentie, siRNA of shRNA direct in de substantie van de hersenen worden geïnjecteerd en verspreiden zich niet ver zonder hulp.

Vorig jaar kondigde Isis succesvolle veiligheidsproeven aan van een ASO huntingtin-genuitschakelingsgeneesmiddel bij primaten, een cruciale stap op weg naar goedkeuring van een geneesmiddel voor menselijke proeven. Op dit moment is Isis in de fase van het verfijnen van zijn geneesmiddelen en het beslissen welke het beste is om verder te ontwikkelen.

Een behoorlijk grote deal

Het ontwikkelen van ‘designer’ geneesmiddelen is moeilijk en duur, en het testen van geneesmiddelen bij menselijke patiënten is het duurste deel. Een vrij klein bedrijf als Isis zou de enorme kosten van verdere ontwikkeling niet alleen kunnen betalen, zelfs niet met de steun van bestaande partners zoals de CHDI Foundation. Daarom is de nieuw aangekondigde deal met Roche groot nieuws.

In wezen heeft Roche zich ertoe verbonden om Isis $30 miljoen te betalen voor de ontwikkeling van zijn geneesmiddelen voor de ziekte van Huntington en de eerste ‘fase 1’ klinische proef bij patiënten. Als dat goed gaat, zal Roche tot $362 miljoen betalen om de ontwikkeling en licentie van het geneesmiddel verder te ondersteunen.

Naast het geld geeft de deal Isis ook toegang tot de aanzienlijke middelen en technologieën van Roche. Een opwindende toekomstige mogelijkheid is Roche’s brain shuttle technologie, die erop gericht is de geneesmiddelen in de hersenen te krijgen zonder ze in het ruggenmergvocht te hoeven injecteren.

Eén of beide uitschakelen?

Elke persoon heeft twee kopieën van het huntingtin-gen, één geërfd van elke ouder. In de meeste gevallen wordt de ziekte van Huntington veroorzaakt door slechts één defecte kopie van het gen. Ondertussen produceert de normale kopie van het gen een eiwit dat nuttige dingen doet en geen schade veroorzaakt.

Isis’ geneesmiddelen die het dichtst bij menselijke proeven staan, richten zich op de boodschappenmoleculen van beide kopieën van het gen – mutant en normaal. Tot nu toe zijn de vroege indicaties dat deze benadering succesvol is zonder schade te veroorzaken. Dat komt deels omdat geen van beide kopieën van het gen volledig wordt ‘uitgeschakeld’.

Maar Isis werkt ook aan geneesmiddelen die alleen de mutante kopie van het gen uitschakelen, waardoor de kans op bijwerkingen wordt verminderd. Dit wordt allel-specifieke uitschakeling genoemd. Dat is verrassend moeilijk om te doen, omdat de plaats waar het mutante gen anders is niet noodzakelijkerwijs de beste plaats is voor een uitschakelingsgeneesmiddel om vast te plakken. Dus de geneesmiddelenjagers moeten zoeken naar andere kleine verschillen tussen de twee kopieën.

We weten nog niet welke benadering van genuitschakeling het beste zal zijn, dus het is goed om te weten dat de deal beide opties zal ondersteunen.

Tijdlijnen

Hoewel het geweldig is om te horen dat een groot farmaceutisch bedrijf zoals Roche bereid is zulke grote sommen geld toe te wijzen aan een geneesmiddel voor de ziekte van Huntington, is de grote vraag voor HD-families wanneer klinische proeven bij patiënten zullen beginnen.

Beide bedrijven zijn begrijpelijkerwijs terughoudend om zich vast te leggen op een specifieke deadline. In een conference call zei Stanley Crooke van Isis dat “‘Een tijdje’ zo precies een antwoord is als ik vandaag comfortabel geef”. Veiligheid staat voorop: het is essentieel om de geneesmiddelen zo goed mogelijk te krijgen en ze grondig te testen voordat het risico wordt genomen om ze aan een mens te geven.

Maar het is duidelijk dat zowel Roche als Isis zo snel mogelijk vooruit willen, en dankzij deze enorme deal hebben ze nu de gecombineerde middelen om dit te laten gebeuren.

Meer informatie

• Isis’ persbericht waarin de alliantie wordt aangekondigd