Het kalmeren van het immuunsysteem helpt muizen met de ziekte van Huntington
CB2-activerend medicijn verbetert overleving en symptomen bij muizen met de ziekte van Huntington door het kalmeren van het immuunsysteem
Het immuunsysteem gedraagt zich vermoedelijk abnormaal bij de ziekte van Huntington. Nu is aangetoond dat een medicijn dat CB2-receptoren op immuuncellen activeert, de symptomen en overleving bij HD-muizen verbetert – met interessante implicaties voor het immuunsysteem als doelwit voor HD-therapieën.
Het immuunsysteem bij HD
De ziekte van Huntington wordt een neurodegeneratieve ziekte genoemd, omdat de meeste symptomen worden veroorzaakt door het niet goed functioneren en afsterven van neuronen. Maar het gemuteerde huntingtine-eiwit dat HD veroorzaakt, wordt door elke cel in het lichaam geproduceerd, en de laatste jaren kijken onderzoekers verder dan de hersenen in hun zoektocht naar HD-behandelingen.
Afbeeldingscredit: Society for Neuroscience (Bouchard et al.)
Een ontdekking die voortkwam uit deze totale-lichaamsbenadering is dat het immuunsysteem – onze verdediging tegen infectie en letsel – zich iets anders lijkt te gedragen bij HD-patiënten.
Gemiddeld zijn de niveaus van immuunsignaleringsstoffen, cytokines genoemd, hoger dan normaal bij mensen met de Huntington-mutatie, zelfs voordat de symptomen beginnen. En witte bloedcellen van HD-patiënten zijn hyperactief – wanneer ze in het lab worden gekweekt en gestimuleerd met chemicaliën van bacteriën, produceren ze meer cytokines dan normaal.
De verbanden tussen het HD-gen, het gedrag van het immuunsysteem en de hersenen worden nog steeds onderzocht. Maar er zijn al aanwijzingen dat het kunstmatig aanpassen van het immuunsysteem een manier zou kunnen zijn om HD te bestrijden.
Vorig jaar toonde een groep onderzoekers onder leiding van Dr. Paul Muchowski van het Gladstone Institute of Neurological Disease in Californië aan dat het veranderen van het chemische gedrag van witte bloedcellen, met behulp van een medicijn genaamd JM6, HD-muizen langer liet leven. En eerder dit jaar meldde Muchowski’s team dat het transplanteren van beenmerg van ‘normale’ muizen naar HD-muizen licht gunstig was.
Het bestuderen van het immuunsysteem om HD te begrijpen, en als doelwit voor mogelijke behandelingen, is momenteel dus een hot topic. En met een nieuw artikel in het Journal of Neuroscience heeft Muchowski’s team het weer gedaan – dit keer met een opmerkelijke studie die zich richt op de activiteit van ‘CB2-receptoren’ in het immuunsysteem.
CB2-receptoren?
Een receptor is een molecuul dat uit een cel steekt en wacht tot er een signaalmolecuul aankomt. Als dat gebeurt, zet de receptor een reeks chemische gebeurtenissen in gang in de cel, wat uiteindelijk het gedrag van de cel verandert.
Elke receptor kan alleen een bepaald type signaalmolecuul ‘vangen’, en elke receptor veroorzaakt zijn eigen reeks gebeurtenissen in de cel. Zo kan elke cel in ons lichaam op de juiste manier reageren op verschillende signalen.
CB2-receptoren maken deel uit van de ‘cannabinoïde’ receptorfamilie. Ze worden zo genoemd omdat ze kunnen worden geactiveerd door de chemicaliën in cannabis. Maar – voor de duidelijkheid – dit is geen studie over cannabis!
Een interessant aspect van CB2-receptoren is dat ze voornamelijk voorkomen op cellen van het immuunsysteem. Het activeren van CB2-receptoren ‘kalmeert’ deze immuuncellen, waardoor ze minder van hun eigen signaalstoffen produceren – de cytokines die we eerder noemden.
Met deze kennis, en wetende dat het immuunsysteem overactief is bij de ziekte van Huntington, zou het activeren van CB2-receptoren een goede zaak moeten zijn. Andersom bekeken zou het uitschakelen van CB2-receptoren slecht kunnen zijn bij HD. Muchowski’s team keek naar beide mogelijkheden, beginnend met de tweede.
Het uitschakelen van het CB2-gen
Het team begon met modelmuizen voor de ziekte van Huntington, genaamd BACHD-muizen, die het menselijke gemuteerde huntingtine-eiwit produceren en symptomen ontwikkelen die lijken op HD. Symptomen bij BACHD-muizen beginnen rond zes maanden en ontwikkelen zich langzaam.
Ze gebruikten vervolgens genetische manipulatie om BACHD-muizen te maken die het gen dat de CB2-receptor produceert niet hebben. Het verwijderen van een gen op deze manier wordt een genetische ‘knockout’ genoemd.
“Toen het onderzoek na dertien weken werd stopgezet, was 30% van de onbehandelde muizen overleden. Maar geen van de GW-behandelde muizen was overleden.”
De BACHD-muizen zonder CB2-receptoren ontwikkelden veel sneller symptomen dan normale BACHD-muizen – rond drie maanden in plaats van zes.
Om te controleren of het vroegere begin niet alleen kwam doordat het missen van CB2 slecht is voor hersenen, keek Muchowski’s team naar een derde groep muizen. Deze misten CB2 maar produceerden geen gemuteerd huntingtine. Die muizen leken normaal. Alleen wanneer beide genetische afwijkingen aanwezig waren – het produceren van gemuteerd huntingtine en het missen van CB2 – kregen de muizen zeer snel progressieve symptomen.
En het waren niet alleen de symptomen die erger waren bij deze muizen. De onderzoekers keken naar de niveaus van een eiwit genaamd synaptofysine in hun hersenen. Synaptofysine is essentieel voor de verbindingen tussen neuronen, en er was veel minder van in de hersenen van de BACHD-muizen die geen CB2-receptoren hadden.
CB2 activeren met een medicijn: GW
Met de resultaten van de CB2-knockout die suggereerden dat CB2-receptoren iets doen om symptomen tegen te houden bij de ziekte van Huntington, nam Muchowski’s team de volgende stap door te proberen de activiteit van CB2-receptoren te verhogen. Hiervoor gebruikten ze een CB2-activerend medicijn genaamd GW405833, of kortweg GW.
Om te testen of het activeren van CB2-receptoren met GW helpt, gebruikten de onderzoekers muizen met het Huntington-ziektemodel genaamd R6/2-muizen. Deze muizen ontwikkelen al op zeer jonge leeftijd symptomen en worden snel ziek.
GW werd regelmatig geïnjecteerd bij R6/2-muizen kort nadat de symptomen begonnen, vanaf vier weken oud. Hun bewegingssymptomen werden getest door hun vermogen om in balans te blijven te meten. De met GW behandelde muizen deden het beter dan onbehandelde muizen – ze konden bijna twee keer zo lang op een draaiende stang blijven staan.
R6/2-muizen sterven meestal na ongeveer vijf maanden, maar GW-behandeling produceerde iets heel dramatisch. Toen het onderzoek na dertien weken werd stopgezet, was 30% van de onbehandelde muizen overleden. Maar
Daarna mat Muchowski’s team de synaptofysineniveaus in de hersenen. Herinner je dat deze lager waren bij de CB2-knockout-muizen. Bij GW-behandelde muizen waren de synaptofysineniveaus hoger, wat suggereert dat een gunstig effect van GW is dat het de verbindingen tussen neuronen verbetert.
Met zulke goede resultaten van vroege behandeling herhaalden de onderzoekers het onderzoek, waarbij ze de behandeling een maand later startten op acht weken leeftijd. Tegen die tijd waren de muizen al behoorlijk ziek. Maar het medicijn was nog steeds gunstig voor bewegingsproblemen en hersenverbindingen.
Bloed of hersenen?
CB2-receptoren worden vooral gevonden op immuuncellen, die zich voornamelijk in het bloed, beenmerg en milt bevinden. De hersenen hebben hun eigen immuuncellen, genaamd microglia. Dus het is belangrijk om te vragen welke cellen GW eigenlijk behandelt. Verbetert het symptomen via microglia in de hersenen, of via witte bloedcellen in het lichaam?
Muchowski’s team gebruikte een slimme truc om dit uit te vinden. Sommige R6/2-muizen kregen twee medicijnen. Een was GW; de andere was een CB2-‘antagonist’ genaamd SR2. Een antagonist is een medicijn dat de activiteit van een receptor blokkeert. Dus SR2 en GW heffen elkaar op, en het is alsof er geen medicijn is gegeven.
Dat klinkt niet erg slim, totdat je hoort dat de medicijnen verschillende plaatsen in het lichaam bereiken. GW gaat overal naartoe – het bloed, de organen en de hersenen. Maar SR2 bereikt de hersenen niet – het blijft in het bloed en de organen. Dus omdat SR2 het effect van GW in het lichaam neutraliseert, krijgen muizen die met beide medicijnen worden behandeld alleen de effecten van GW in de hersenen.
Als GW in de hersenen werkt, zou je verwachten dat de dubbel-behandelde dieren verbeteren – maar dat deden ze niet. Ze werden ziek en stierven net als onbehandelde muizen. Dat suggereert dat de voordelen van GW tot stand komen door de effecten op immuuncellen buiten de hersenen.
Iets vergelijkbaars was gezien bij Muchowski’s andere medicijn, JM6. Samen suggereren deze resultaten dat het veranderen van het gedrag van het immuunsysteem in het lichaam gunstige effecten kan hebben voor de hersenen, wat veel nieuwe aanvalslijnen opent in de strijd tegen de ziekte van Huntington.
Een stap verder gaan
Hoe zou GW dat werkt op immuuncellen de hersenen kunnen helpen? Een mogelijkheid is via de werking van cytokines – die immuunsignaalmoleculen die we eerder noemden. Herinner je dat bloedmonsters van Huntington-patiënten hogere niveaus van deze cytokines hebben, vooral een die IL-6 wordt genoemd.
Toen Muchowski’s team de IL-6-niveaus mat in de GW-behandelde muizen, ontdekten ze dat deze lager waren – effectief had de GW het overactieve immuunsysteem ‘gekalmeerd’. Dus deze hardwerkende wetenschappers voerden nog een medicijntest uit om IL-6 verder te onderzoeken.
Deze keer gaven ze R6/2-muizen injecties met een antilichaameiwit dat zich hecht aan IL-6 en het lichaam vertelt om het te verwijderen. Muizen die werden behandeld met dit IL-6-verlagend antilichaam hadden betere bewegingscontrole dan onbehandelde muizen. Het effect was niet zo dramatisch als was gezien met GW, maar het was er wel, wat suggereert dat het verlagen van IL-6 een manier zou kunnen zijn waarop GW’s voordelen de hersenen bereiken.
Samenvatting
Deze studie, die jaren werk vertegenwoordigt, geeft ons veel stof tot nadenken.
We wisten al dat het immuunsysteem zich enigszins anders gedraagt bij HD, maar we waren minder zeker of het direct behandelen ervan een goed idee was.
Muchowski’s studie levert sterk bewijs dat CB2-receptoren een belangrijke schakel zijn tussen het immuunsysteem in het lichaam en de ziekte van Huntington in de hersenen.
Het medicijn GW produceerde vrij dramatische voordelen voor deze zeer zieke R6/2-muizen, maar GW is nooit getest bij mensen, dus er is veel veiligheidstesting nodig om er zeker van te zijn dat het niet schadelijk is. Medicijnen die CB-receptoren activeren zijn in sommige landen geregistreerd (bijvoorbeeld Sativex voor symptomen van multiple sclerose), maar er is geen specifieke CB2-activator op de markt.
Het is ook goed om te onthouden dat andere medicijnen die de R6/2-muis hebben verbeterd tot nu toe niet succesvol zijn geweest wanneer ze bij mensen werden getest, omdat geen enkel dier een perfect model is voor de ziekte van Huntington.
Een interessante invalshoek van dit onderzoek is het milde voordeel van het IL-6-antilichaam. Interessant genoeg is zo’n medicijn al geregistreerd voor menselijk gebruik bij artritis – het heet tocilizumab (of Actemra). Een menselijke test van dat medicijn bij de ziekte van Huntington is een mogelijkheid, en zou waarschijnlijk sneller van de grond komen dan een test van GW.
Ten slotte – omdat we weten dat je je dat nog steeds afvraagt – kan deze studie ons niets nuttigs vertellen over of cannabis nuttig is voor Huntington-patiënten. Hoewel cannabis CB2-activerende moleculen bevat, bevat het honderden andere chemicaliën, waarvan vele andere biologische effecten hebben, die niet zijn getest bij HD. Dus hoewel we weten dat cannabis populair is bij HD en daarbuiten, kunnen we het op basis van deze studie geen wetenschappelijke goedkeuring geven.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
