EuroBuzz Nieuws: Dag 2
EuroBuzz nieuws: Dag 2. Ed en Jeff rapporteren vanaf de European Huntington’s Disease Network 2012 bijeenkomst in Stockholm
Ons tweede dagelijkse verslag van de European Huntington’s Disease Network 2012 Bijeenkomst in Stockholm. Video van beide EuroBuzz avondsessies zal volgende week beschikbaar zijn om te bekijken op HDBuzz.net.
Zaterdag 15 september 2012
9:27 – Goedemorgen vanuit Stockholm en welkom bij dag 2 van HDBuzz verslaggeving vanaf de European Huntington’s Disease Network bijeenkomst
Afbeelding: Claudio Catalli
9:27 – Jeff: Wauw! Elena Cattaneo, van de Universiteit van Milaan, herinnert ons eraan dat dieren al 800 miljoen jaar een HD-gen hebben. Zelfs zee-egels hebben een zeer vergelijkbaar gen. Waarom? Wat doet dit gen dat zo belangrijk is? Om te proberen te begrijpen waarom het HD-gen zo belangrijk is, bestudeert Prof. Cattaneo muizencellen die het gen niet hebben. Deze cellen hebben moeite om aan elkaar te plakken om grotere structuren te vormen. Cattaneo doet echt coole experimenten – haar team vervangt het HD-gen van de muis door HD-genen van diverse andere soorten. Deze aanpak helpt hen de evolutionaire geschiedenis van dit mysterieuze gen te begrijpen. Als we beter zouden begrijpen wat het HD-gen normaal gesproken doet, zouden we misschien betere ideeën kunnen bedenken voor therapieën.
9:32 – Ed: Elena Cattaneo (Milaan, Italië) vertelt ons dat het Huntingtine-eiwit oud is en in veel soorten voorkomt, maar dat het CAG-gedeelte relatief nieuw is. Cattaneo bestudeert de rol van Huntingtine in de ontwikkeling van embryo’s. Zeer vroege hersenstructuren kunnen zich niet vormen zonder huntingtine.
10:20 – Jeff: Fred Saudou bouwt kleine kamertjes waarmee hij verschillende delen van hersencellen van muizen kan isoleren. Dit is een grote hulp bij het proberen te begrijpen welke aspecten van het functioneren van deze cellen worden veranderd door de mutatie die HD veroorzaakt.
10:22 – Ed: Saudou: Belangrijke chemicaliën worden in cellen getransporteerd in blaasjes genaamd vesikels. Een enzym genaamd GAPDH levert brandstof voor vesikels – het huntingtine-eiwit verbindt de energievoorziening met de vesikel. Een nieuwe en cruciale verklaring voor wat huntingtine doet. Dus huntingtine verbindt energievoorziening en transport van essentiële chemicaliën. Dit zou kunnen verklaren hoe de HD-mutatie cellen beschadigt.
10:28 – Ed: Lisa Ellerby (Novato, VS) presenteert belangrijke doorbraken in stamcelonderzoek voor de ziekte van Huntington. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (IPS-cellen) zijn stamcellen gemaakt van huidmonsters van patiënten & kunnen worden omgezet in andere celtypen. “Over een jaar of tien” kunnen we mogelijk IPS-cellen gebruiken om HD-patiënten te behandelen, maar op dit moment zijn ze nuttig voor het bestuderen van HD. Zodra stamcellen zijn gemaakt van huidmonsters van patiënten, kan de HD-mutatie in het lab worden gecorrigeerd. Zodra de HD-mutatie is gecorrigeerd in stamcellen afkomstig van patiënten, kunnen ze nog steeds worden omgezet in neuronen. Ellerby maakt deel uit van een samenwerkingsverband tussen meerdere centra om IP-stamcellen te ontwikkelen en te bestuderen om HD te begrijpen en mogelijk te behandelen.
10:51 – Ed: Leslie Thompson (Californië, VS): de eerste resultaten van het stamcelconsortium laten zien dat de cellen eruitzien en zich gedragen als echte neuronen. IPS-stamcellen kunnen worden gebruikt om dingen over HD in menselijke neuronen te onthullen die we op geen enkele andere manier kunnen bestuderen. IPS-stamcellen kunnen ook worden gebruikt om nieuwe medicijndoelen voor de ziekte van Huntington te identificeren en medicijnen in menselijke cellen te testen.
11:41 – Ed: Bev Davidson (Iowa, VS) geeft een update over huntingtine-verlagende of ‘gene silencing’ therapieën – de meest veelbelovende benadering voor de behandeling van HD. Gene silencing is gericht op het ‘uitschakelen’ van het abnormale HD-gen zodat cellen het schadelijke huntingtine-eiwit niet aanmaken. Huntingtine-verlagende medicijnen kunnen worden gemaakt van DNA of een verwant ‘boodschapper’ molecuul, RNA. Beide worden ontwikkeld en getest. Het is een lange weg geweest om van het idee van huntingtine-verlaging te komen tot waar we nu zijn. Tests in cellen, muizen, apen… HD-muizen die huntingtine-verlagende medicijnen krijgen, leven langer en hebben een betere neurologische functie & minder schade aan neuronen. We hebben successen gezien bij Huntington-muizen met zowel RNA- als DNA-gebaseerde huntingtine-verlagende behandelingen. Davidson geeft de voorkeur aan ‘huntingtine-verlaging’ boven ‘gene silencing’ omdat we niet van al het huntingtine af willen. Zoals we eerder hoorden, is huntingtine belangrijk in cellen, dus we willen het niet volledig kwijtraken. Een optie is om alleen het gemuteerde gen uit te schakelen. Davidson heeft ‘normale’ resusapen behandeld met een op RNA gebaseerd huntingtine-verlagend medicijn dat in de hersenen werd geïnjecteerd. De RNA-behandeling was veilig en veroorzaakte geen schade aan hersencellen, wat wel had gekund. De RNA-behandeling verminderde de huntingtine-niveaus met ongeveer de helft. Dat zou een echt verschil kunnen maken als het bij HD-patiënten wordt bereikt. DNA-gebaseerde huntingtine-verlaging genaamd ‘ASO’-behandeling verspreidt zich verder door de hersenen.
12:02 – Ed: Davidson zegt dat een zorg echter is of de ASO-behandeling de ‘basale ganglia’ kan bereiken – het diepe deel dat vroeg wordt aangetast bij HD. Het uitschakelen van alleen de gemuteerde kopie van het gen is veel moeilijker, maar er wordt aan gewerkt. We zouden ons kunnen richten op de CAG-herhaling om te proberen alleen het gemuteerde gen uit te schakelen, maar veel genen hebben CAG-herhalingen, dus dat zou problemen kunnen veroorzaken. ‘Micro-RNA’s’ zijn goed in het uitschakelen van alleen het gemuteerde gen terwijl het risico op ongewenste effecten op andere genen wordt verminderd. Een recente doorbraak is ‘enkelstrengs RNA’ gene silencing, wat het beste van beide benaderingen zou kunnen combineren – DNA & RNA. We hebben ‘veel gereedschap in de gereedschapskist’ als het gaat om huntingtine-verlagende therapieën.
12:17 – Jeff: Beverly Davidson, van de Universiteit van Iowa, beschrijft het werk van haar lab aan het uitschakelen van het HD-gen in muismodellen. Bev’s lab heeft aangetoond dat ze virussen kunnen gebruiken om silencing-medicijnen aan de hersenen te leveren, wat gunstige effecten heeft. Davidson’s lab werkt nu aan het leveren van silencing-medicijnen aan de hersenen van apen. Dit is veel moeilijker om te doen, omdat apenhersenen veel groter zijn dan muizenhersenen, en dichter bij de uitdagingen die menselijke hersenen stellen. Nieuw werk in Davidson’s lab is ook gericht op het uitzoeken hoe silencing-medicijnen alleen aan cellen kunnen worden geleverd die het nodig hebben. Als we deze medicijnen alleen aan zieke of gestresste cellen zouden kunnen leveren, zouden we mogelijk bijwerkingen kunnen verminderen.
13:00 – Jeff: Geweldige ochtendsessie! Blijf afgestemd voor meer spannende wetenschap later vandaag.
14:00 – Ed: En we zijn terug van de lunch om te rapporteren over de middagsessies van de European Huntington’s Disease Network bijeenkomst in Stockholm.
14:00 – Ed: Vooraanstaand HD-onderzoeker Gill Bates (Londen, VK) rapporteert over werk dat kijkt naar de fragmenten waarin huntingtine in cellen uiteenvalt. Huntingtine wordt in verschillende fragmenten geknipt, elk met verschillende nuttige of schadelijke eigenschappen. Eiwitten zoals huntingtine kunnen ook in verschillende vormen worden geproduceerd, zoals het rangschikken van Lego-blokken in verschillende volgorden. Bates ontdekt dat er bij dieren met de HD-mutatie vreemde huntingtine-vormen zijn waarbij blok 1 en 2 van het eiwit niet aan elkaar zijn verbonden (deze blokken worden ‘exonen’ genoemd)
14:26 – Ed: Ellen Nollen (Groningen, Nederland) werkt aan de ziekte van Parkinson, waar abnormale klonten eiwit de dood van hersencellen veroorzaken. Ophoping van abnormale eiwitklonten wordt aggregatie genoemd en wordt gezien bij veel ziekten, waaronder de ziekte van Huntington. Bij Parkinson bestaan de klonten uit een eiwit genaamd alfa-synucleïne. (Bij HD zijn ze gemaakt van huntingtine-eiwit). Nollen zegt dat het helpen van cellen om abnormale eiwitophoping aan te pakken nuttig zou kunnen zijn bij verschillende degeneratieve hersenziekten zoals Parkinson en HD. Nollen bestudeert alfa-synucleïne ophoping in een worm genaamd ‘C. elegans’ – een populaire worm bij wetenschappers omdat hij zich snel voortplant! Door genen één voor één uit te schakelen, vonden ze er verschillende die alfa-synucleïne ophoping voorkwamen. Het uitschakelen van één gen genaamd TDO voorkwam eiwitophoping en verbeterde de beweging van de wormen. Interessant genoeg is TDO verwant aan het enzym KMO, dat al een potentieel doelwit is bij de ziekte van Huntington. Het uitschakelen van het TDO-gen in wormen met een gemuteerd HD-gen beschermde hen tegen enkele van de schadelijke effecten ervan. TDO is een nieuwe lead voor onderzoek naar behandeling van de ziekte van Huntington – altijd geweldig om een nieuw doelwit in de pijplijn te hebben.
14:49 – Jeff: Erich Wanker, van het Max Delbruck Center in Berlijn, suggereert dat er verbanden zijn tussen de verschillende ‘neurodegeneratieve’ ziekten – waaronder HD, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer. Erich heeft veel moeite gedaan om in kaart te brengen met welke andere eiwitten het HD-eiwit in aanraking komt tijdens zijn werk in de cel. Dit helpt bij het maken van een ‘kaart’ van wat het HD-eiwit zou kunnen doen. Soortgelijke vragen zijn gesteld door andere onderzoekers, waaronder William Yang bij UCLA, wiens werk onlangs door HDBuzz werd behandeld. In plaats van zich alleen op het HD-eiwit te concentreren, brengt de groep van Wanker systematisch alle interacties in kaart tussen eiwitten die een aantal hersenziekten veroorzaken. Al zijn gegevens worden openlijk gedeeld, wat andere onderzoekers aanmoedigt om te zoeken naar hun eigen favoriete eiwitpartners.
14:51 – Ed: Erich Wanker (Berlijn, Duitsland – de W wordt uitgesproken als een V) brengt in kaart tegen welke andere eiwitten het huntingtine in de cel aanloopt. Erich maakt een ‘neuronet’ – een ‘kaart’ van deze interacties.
15:00 – Ed: Nicholas Perentos (Cambridge, VK) praat over het onlangs ontwikkelde schaapmodel van de ziekte van Huntington. Schapen hebben grote hersenen, zijn slim (ondanks stereotypen) & makkelijk te verzorgen – allemaal zeer nuttig bij het testen van behandelingen zoals gene silencing. Het is nog vroeg voor de HD-schapen, maar ze ontwikkelen zich goed en worden zeer nauwlettend bestudeerd.
“Huntingtine-verlagende medicijnen kunnen worden gemaakt van DNA of een verwant ‘boodschapper’ molecuul, RNA. Beide worden ontwikkeld en getest.”
15:08 – Jeff: We besteden veel tijd aan praten over HD-muizen, maar Nicholas Perentos heeft het over recent ontwikkelde HD-schapen! Waarom hebben we schapen nodig? Waarom in hemelsnaam willen we een schaapmodel? Grotendeels omdat ze grote hersenen hebben, die anatomisch meer op menselijke hersenen lijken dan muizenhersenen. Dit maakt ze handig voor het testen van therapieën die een speciale hersentoediening vereisen, zoals een injectie.
15:17 – Jeff: Robert Pacifici, chief scientific officer bij CHDI, legt uit waarom er reden is voor opwinding. CHDI en andere groepen werken hard aan nieuwe medicijnen die specifiek voor HD ontwikkeld worden. Hopelijk zullen deze succesvoller zijn dan de medicijnen die tot nu toe bij HD getest zijn.
15:18 – Ed: Robert Pacifici (CHDI Foundation, VS) presenteert CHDI’s uitgebreide inspanningen voor medicijnontwikkeling voor de ziekte van Huntington. Pacifici verrast het publiek door Clint Eastwood na te bootsen en tegen een lege stoel te praten over HD-medicijnontwikkeling.
15:22 – Jeff: Wie is CHDI? Het is een non-profit medicijnontwikkelingsbedrijf. Ze worden gefinancierd door een private stichting, wat betekent dat ze geen tijd hoeven te besteden aan fondsenwerving. Ze richten zich uitsluitend op HD. Ze werken als een “virtueel” bedrijf – 60 fulltime medewerkers leiden het onderzoek van honderden mensen bij academische en commerciële laboratoria over de hele wereld. Een non-profit entiteit zijn is belangrijk, volgens Pacifici – “omdat we geen concurrenten hebben, als iemand anders al aan iets werkt, kunnen we gewoon contact opnemen en hen helpen”. Observationele studies, zoals PREDICT-HD en TRACK-HD zijn cruciaal, volgens Pacifici. Zoals hij zegt – “er is niets belangrijker voor een medicijnjager dan een observatie gedaan in de populatie die je wilt behandelen”.
15:30 – Ed: CHDI’s Doug Macdonald geeft een overzicht van CHDI’s werk aan huntingtin-verlaging. Er gebeurt veel en het gaat snel richting klinische studies. Successen en goede veiligheidsgegevens van verschillende benaderingen – DNA-gebaseerd medicijn geïnjecteerd in ruggenmergvloeistof en RNA-medicijn in de hersenen. Huntingtin-verlagende technieken die selectief de mutante kopie van het HD-gen onderdrukken behoren tot CHDI’s benaderingen.
15:37 – Jeff: De wetenschapper die CHDI’s inspanningen leidt om het HD-gen te verlagen is Doug MacDonald. Hij leidt projecten om niet 1 maar 7 verschillende technologieën te ontwikkelen om te proberen de niveaus van het HD-eiwit dat de ziekte veroorzaakt te verminderen.
15:45 – Ed: Andrea Caricasole (Siena Biotech, Italië) praat over Siena’s medicijn selisistat, dat wordt getest in heel Europa – PADDINGTON-studie. Selisistat vermindert de activiteit van het enzym sirtuin-1 en is gericht op het helpen van cellen om het mutante huntington-eiwit kwijt te raken. Mutant huntingtin krijgt ‘acetyl’-labels toegevoegd, die de cel vertellen om het kwijt te raken. Het enzym sirtuin-1 werkt om deze nuttige acetylering te verminderen. Dus het remmen van sirtuin-1 zou nuttig moeten zijn voor HD. De veiligheidsstudie van selisistat zal in de komende weken voltooid worden.
15:58 – Ed: Chris Schmidt (Pfizer) praat over PDE-remming – die gericht is op het verbeteren van signalering tussen cellen bij HD. PDE10 is een enzym dat signaalmoleculen uit neuronen verwijdert nadat ze een signaal van een ander neuron ontvangen, dus het remmen van PDE10 zou de activiteit van deze verbindingen (synapsen genoemd) moeten verhogen – wat minder efficiënt is bij HD. Pfizer heeft een remmer van PDE-10A ontwikkeld die goed presteert in het lab. De PDE10A-remmer heeft de pakkende naam PF-2.545.920. Pfizer en CHDI werken samen om de PDE10A-remmer te testen in verschillende modellen van de ziekte van Huntington. PDE10A-behandeling in Huntington-neuronen verbetert hun elektrisch gedrag. Pfizer: bemoedigende vroege resultaten voor het PDE10A-remmende medicijn in een HD-muismodel ook. Vervolgens gaat Pfizer een hersenbeeldstudie doen om PDE10-niveaus te meten bij HD-patiënten, ter voorbereiding op een studie.
16:10 – Ed: Twee dingen zijn hier vooral opwindend: (1) grote farmaceutische bedrijven die investeren in HD-medicijnontwikkeling en 2) hoe snel PDE zich heeft ontwikkeld als doelwit.
16:12 – Ed: Vervolgens Frank Gray van een andere farmaceutische gigant, GSK, die praat over een ander PDE-remmerprogramma voor HD. GSK richt zich op PDE4, dat ook betrokken is bij signalering bij synapsen, de verbinding tussen neuronen. GSK’s medicijn remt PDE4 en heet GSK356278. Pakkend! GSK’s medicijn toont voordelen wanneer getest op neuronen die groeien in een schaaltje – verbeteringen in functies belangrijk voor leren. GSK ontwikkelt hun medicijn aanvankelijk als een mogelijke behandeling voor cognitie (denk)problemen bij de ziekte van Huntington. PDE4-remmend medicijn is al getest bij menselijke vrijwilligers. Vervolgens zal GSK streven naar een studie bij menselijke HD-patiënten. Bij elk hersenmedicijn zijn bijwerkingen een mogelijke zorg. We moeten ervoor zorgen dat het medicijn veilig is en dingen beter maakt, niet slechter.
16:24 – Ed: Josef Priller (Berlijn, Duitsland): apathie is een enorm probleem bij HD – bijv. weigering om het huis te verlaten, uit bed te komen of te socialiseren, maar er zijn geen behandelingen die helpen bij apathie bij de ziekte van Huntington. Een medicijn genaamd bupropion (“Wellbutrin”) – dat meestal voorgeschreven wordt om mensen te helpen stoppen met roken – wordt getest als een HD-apathiebehandeling. De studie heet Action-HD. Het zal klinische en functionele MRI-metingen gebruiken om succes te beoordelen.
16:37 – Ed: Julie Stout: Reach2HD is de naam voor een studie van PBT2, een koper-verlagend medicijn van Prana Biotech – Reach2HD werft nu deelnemers in de VS en Australië.
16:39 – Jeff: Prana Biotechnology test een medicijn genaamd PBT2 in een studie samen met de Huntington Study Group – deze studie werft nu deelnemers!
16:40 – Ed: Wat een volle therapeutische sessie! We hebben ook gehoord over de Prequel-studie (coënzym Q – nog geen resultaten) en een overzicht van studies naar Huntexil / Pridopidine.
17:55 – Ed: Matt Ellison rapporteert over het succes van HDYO, de Huntington’s Disease Youth Organisation – jongeren die een standpunt innemen.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
