Lithium met een twist krijgt tweede kans voor ZvH
Lithium krijgt een tweede kans bij ZvH – met een nieuwe chemische toedieningsmethode, getest op muizen met de ziekte van Huntington
Lithiumbehandeling van de ziekte van Huntington krijgt een tweede kans, nu nieuwe, veiligere doseringsmethoden in de geneesmiddelenontwikkeling worden opgenomen. Zal langdurige behandeling met een oud geneesmiddel in staat zijn om neurodegeneratie bij ZvH-patiënten te voorkomen of te vertragen?
Een korte geschiedenis van lithium
Lithium is een zacht, zilverwit metaal. Als een van de natuurlijke elementen op aarde behoort het tot een groep van slechts ongeveer 100 chemische bouwstenen die alles om ons heen vormen.
Het vroegst gedocumenteerde medische gebruik van lithium dateert uit de late 19e eeuw; het duurde echter meer dan 50 jaar voordat de meer gebruikelijke therapeutische toepassing werd ontdekt. Het toedienen van kleine doses van het metaal bleek succesvol in het afvlakken van de emotionele pieken (manie) en dalen (depressie) bij mensen met een bipolaire stoornis – een echo van de oude Griekse traditie om te baden in mineraalbaden rijk aan lithium om psychiatrische manie te verlichten. Tot op de dag van vandaag blijft lithium een van de meest effectieve beschikbare behandelingen voor ernstige stemmingsstoornissen.
Hoewel lithium sinds begin jaren ’60 in de meeste landen is goedgekeurd voor klinisch gebruik, is het een raadsel gebleven hoe het werkt. Pas nu beginnen wetenschappers te begrijpen hoe lithium op moleculair niveau inwerkt op de hersenen. Het blijkt dat sommige chemische en biologische processen waarvan bekend is dat ze verkeerd gaan bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Huntington, ook door lithium kunnen worden beïnvloed.
Waarom zou lithium nuttig kunnen zijn?
Naarmate ZvH vordert, treedt degeneratie vooral op in twee delen van de hersenen: het striatum en de cortex. Het striatum ligt diep in de hersenen, terwijl de cortex het gerimpelde oppervlak is. Het striatum en de cortex werken onder andere nauw samen om stemming en beweging te controleren.
Binnen het striatum zijn een zeer specifiek type cellen, de zogenaamde medium spiny neurons, bijzonder gevoelig voor de ziekte. Medium spiny neurons worden geactiveerd wanneer een neurotransmitter genaamd glutamaat landt op receptormoleculen op het celoppervlak. Bij ZvH ontwikkelen deze receptoren een verhoogde gevoeligheid voor glutamaat, waardoor de medium spiny neurons in een toestand van overstimulatie raken.
Deze overstimulatie kan een proces in gang zetten dat excitotoxiciteit wordt genoemd, waarbij chemicaliën in het neuron op ongepaste wijze vrijkomen, wat een lawine van schadelijke effecten veroorzaakt. Als de opgebouwde schade te ernstig is, zal het neuron sterven. Excitotoxiciteit is een van de meest gevestigde werktheorieën van neurodegeneratie bij ZvH.
Waar komt lithium hierbij kijken? Wel, behandeling met lithium blijkt excitotoxiciteit in diermodellen te blokkeren. Nog beter, meerdere studies hebben nu aangetoond dat lithium daadwerkelijk in staat is om neuronen te beschermen tegen celdood, en mogelijk zelfs hun regeneratie te stimuleren.
Dit is niet de eerste keer dat onderzoekers hebben overwogen om patiënten met de ziekte van Huntington met lithium te behandelen. Al in de jaren ’70 werden klinische studies uitgevoerd, met negatieve resultaten – lithium hielp niet. Achteraf gezien leden de onderzoeken echter aan één belangrijk manco: alle patiënten waren al ver gevorderd in de ziekte voordat ze hun eerste behandeling kregen.
Voorkomen is beter?
Tegenwoordig is ons begrip van de biologische effecten van lithium veranderd. We zijn meer geïnteresseerd in de potentiële waarde ervan als preventief geneesmiddel, in plaats van voor de behandeling van bestaande symptomen.
In de afgelopen jaren hebben verschillende studies in muismodellen van ZvH de langetermijnvoordelen van lithiumbehandeling onderzocht. In plaats van te wachten tot de muizen al ziek waren, kregen ze het geneesmiddel vanaf jonge leeftijd. De resultaten waren bemoedigend. Deze studies suggereren dat lithium het vermogen heeft om neurodegeneratie en de bijbehorende symptomen in diermodellen te vertragen.
Het nadeel van lithium
Toch stond er een aanzienlijke hindernis in de weg van het testen van langdurige lithiumbehandeling bij mensen – namelijk de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen.
Geneesmiddelenexperts zeggen dat lithium een zeer smal ’therapeutisch venster’ heeft. Dit betekent dat patiënten voortdurend moeten worden gecontroleerd en bloedtesten moeten ondergaan om ervoor te zorgen dat ze de juiste dosering krijgen. Het is moeilijk om het juiste lithiumgehalte in het bloed te handhaven, en te veel lithium kan ernstige complicaties veroorzaken. Bijwerkingen variëren van mild, zoals tremor, verwarring en misselijkheid, tot ernstige neurologische problemen.
Een ander potentieel groter nadeel is dat langdurige behandeling met lithium, zelfs op therapeutisch niveau, kan leiden tot grote gezondheidsproblemen zoals verminderde nierfunctie, waardoor de behandeling moet worden stopgezet. Dit zou een enorm probleem zijn voor ZvH-patiënten, die mogelijk tientallen jaren lang lithium moeten innemen.
Een nieuwe draai aan een oud geneesmiddel
Om de huidige obstakels te overwinnen, is een nieuw lithiumgeneesmiddel (NP03) en toedieningssysteem ontwikkeld door Medesis Pharma. NP03 is een combinatie van lithium-citraat (een traditionele lithiumverbinding) en een nieuw geneesmiddelafgiftesysteem genaamd Aonys®.
Hoe verschilt NP03 van ‘normaal’ lithium? Wel, elke cel in het menselijk lichaam wordt bij elkaar gehouden door vetmoleculen die lipiden worden genoemd. Als cellen huizen waren, zouden lipiden de bakstenen in de muren zijn. In de scheikunde worden sommige moleculen ‘hydrofiel’ (waterminnend) of ‘hydrofoob’ (waterafstotend) genoemd. Lipiden zijn lange moleculen die aan het ene uiteinde waterminnend zijn en aan het andere uiteinde waterafstotend. Dus elk geneesmiddel dat een cel wil binnendringen, moet zowel een hydrofobe als een hydrofiele barrière oversteken.
NP03 vergemakkelijkt de overgang van lithium omdat het lithium is gekoppeld aan lipiden die kunnen mengen met de lipide ‘muur’ van cellen. Dit betekent dat meer lithium wordt opgenomen door de cellen, en er minder geneesmiddel nodig is om hetzelfde effect te bereiken. NP03 kan een betere controle bieden bij langdurige behandeling met een lage dosis lithium, waardoor de kans op bijwerkingen wordt verminderd.
NP03 getest in ZvH-muizen
In een recente publicatie van het laboratorium van Dr. Michael Hayden aan het Centre for Molecular Medicine and Therapeutics in British Columbia, Canada, is bewijs gepresenteerd voor de langdurige toepassing van NP03-behandeling in een muismodel van de ziekte van Huntington.
De muizen die in de studie werden gebruikt, YAC128 genoemd, produceren een menselijke versie van het gemuteerde ZvH-gen, naast de normale twee kopieën van de muis. Op een leeftijd van ongeveer 3 maanden ontwikkelen de muizen bewegingssymptomen vergelijkbaar met die bij ZvH-patiënten, en zichtbare neurodegeneratie treedt op vanaf 9 maanden.
Om te testen of NP03 dezelfde neuroprotectieve eigenschappen had als traditioneel lithium, werden de muizen vanaf 2 maanden oud behandeld met het geneesmiddel – voordat de eerste symptomen zich voordeden.
De resultaten waren zeer bemoedigend. Muizen die NP03 kregen, hadden een aanzienlijk verbeterde motorische controle in vergelijking met onbehandelde ZvH-muizen. Het striatum en zijn medium spiny neurons bleven gespaard van degeneratie. Nog spannender was dat er, ondanks zo’n lange behandelingsperiode, geen nadelige bijwerkingen van de NP03 werden waargenomen.
Een van de meest verwoestende aspecten van ZvH is dat het een genetische ziekte is, die generatie na generatie binnen families treft. Maar als het gaat om preventieve geneesmiddelen, zou dit eigenlijk een groot voordeel kunnen zijn. Er bestaat een unieke mogelijkheid om personen die ZvH zullen ontwikkelen jaren van tevoren te identificeren en de ziekte te stoppen voordat de symptomen zich voordoen.
Een nieuwe start voor lithium?
Uiteindelijk moeten we voorzichtig zijn met hoe studies uitgevoerd in muismodellen worden geïnterpreteerd. Er is geen garantie dat het therapeutische voordeel van NP03 zal overgaan op daadwerkelijke patiënten met de ziekte van Huntington, of dat het geen onverwachte bijwerkingen zal hebben.
Het doel van elke behandeling is dat de voordelen opwegen tegen de risico’s. In een poging om de balans te doen omslaan, neemt NP03 een oud geneesmiddel, dat al is goedgekeurd voor gebruik bij mensen, en probeert het simpelweg veiliger te maken. Als alles goed gaat, zou het niet lang moeten duren voordat langdurige behandeling met een lage dosis lithium klaar is voor tests bij mensen met de ZvH-mutatie.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
