De buurt in kaart brengen: huntingtine’s nieuwe eiwitpartners
Onderzoek naar de ‘buren’ van het huntingtine-eiwit onthult tientallen nieuwe doelwitten voor geneesmiddelenontwikkeling
Waarom hebben we de ziekte van Huntington nog niet genezen? Een reden is dat wetenschappers na twintig jaar onderzoek nog steeds niet begrijpen wat het enorme huntingtine-eiwit – gemuteerd bij HD-patiënten – doet. In een nieuwe studie heeft de groep van William Yang aan UCLA de ‘buurt’ van huntingtine in kaart gebracht om meer duidelijkheid te krijgen over deze vraag. In het proces hebben ze tientallen nieuwe aanknopingspunten voor geneesmiddelenontwikkeling onthuld.
Genen, eiwitten en functies
Elke patiënt met de ziekte van Huntington heeft een mutatie in hetzelfde gen, dat wetenschappers ‘huntingtine’ noemen. Dit gen, gemuteerd of niet, moet worden omgezet in een
Genen dienen als blauwdrukken voor cellen en geven ze instructies hoe ze specifieke eiwitten moeten maken. Deze eiwitten zijn de moleculaire machines die het meeste werk uitvoeren dat cellen laat functioneren.
Dus, als we vragen “wat doet dit gen?”, hebben we het meestal eigenlijk over de functie van het eiwit waarvoor het gen een blauwdruk is. Het huntingtine-gen vertelt cellen hoe ze een eiwit moeten maken dat ook ‘huntingtine’ wordt genoemd.
Het huntingtine-eiwit is enigszins mysterieus; ten eerste is het enorm, bijna 6 keer zo groot als het gemiddelde eiwit in een menselijke cel. Ten tweede wordt het gevonden in veel dieren – zelfs die zo ver van ons verwijderd zijn als zeeëgels en slijmzwammen hebben een huntingtine-gen. Wanneer eiwitten in zoveel verschillende soorten voorkomen, noemen wetenschappers ze ‘geconserveerd’.
Wat huntingtine ook doet, het moet belangrijk zijn om door zoveel verschillende soorten vereist te worden. Ten slotte is het eiwit heel anders dan andere eiwitten die gewoonlijk in een menselijke cel voorkomen. De meeste eiwitten hebben herkenbare domeinen, of korte gebieden die lijken op andere eiwitten die ons helpen te begrijpen wat ze doen. Huntingtine heeft geen van deze kenmerken – het lijkt volledig uniek.
Ondanks 20 jaar onderzoek is de situatie vandaag niet veel verbeterd sinds we het gen ontdekten dat HD veroorzaakt. We weten wel dat het eiwit echt belangrijk is – muizen die genetisch gemodificeerd zijn om het huntingtine-gen te missen, sterven voordat ze geboren worden. Het sterk verlagen van huntingtine-niveaus lijkt ook erg slecht, meerdere studies hebben slechte effecten aangetoond in cellen of weefsels die huntingtine missen – vooral hersenweefsel.
Functie begrijpen door verbindingen
Eiwitten zijn over het algemeen geen geïsoleerde kleine machines die in onze cellen ronddrijven en hun werk doen. In feite lijkt de binnenkant van een cel meer op een dikke kleverige gel dan op een waterige ruimte – eiwitten en andere delen van cellen zijn samengeperst in een dichte brij waarin eiwitten op de een of andere manier moeten functioneren.
Eiwitten functioneren normaal gesproken in samenwerking met andere eiwitten – soms werken tientallen of zelfs honderden individuele eiwitten samen om een bepaalde taak uit te voeren. Een goed voorbeeld is de ‘synaps’ – de verbindingsplaats tussen twee hersencellen. Synapsen zijn afhankelijk van honderden eiwitten die op een precieze manier samenkomen om één neuron met een ander te laten communiceren.
Omdat het huntingtine-eiwit zo uniek is, en toch zo belangrijk, hebben wetenschappers geredeneerd dat ze beter zouden kunnen begrijpen wat het doet door te begrijpen waar het mee in wisselwerking staat. Aan welke andere eiwitten kleeft huntingtine terwijl het zijn werk doet in de cel? Als we bijvoorbeeld zouden ontdekken dat alle eiwitten waar huntingtine aan kleeft een taak hebben bij de synaps, zou dat onze zoektocht naar wat er misgaat in cellen met HD beperken tot dat specifieke deel van de cel.
“Dankzij deze wetenschappers hebben we nu een nauwkeuriger beeld van met welke eiwitten huntingtine interacties aangaat in de hersenen”
Eerdere studies van dit soort werden belemmerd door het feit dat het huntingtine-eiwit gewoon zo enorm is. De beste inspanningen van wetenschappers tot nu toe waren afhankelijk van het gebruik van kleine stukjes van het hele huntingtine-gen – het in stukjes snijden en bestuderen aan welke eiwitten die kleine stukjes kleven.
Dit is een beetje alsof je een stukje van een grote, complexe puzzel afsnijdt en plekken vindt waar het kleine fragment past. Sommige van de plekken die op deze manier worden geïdentificeerd zullen correct zijn, maar een groot aantal zal zijn wat wetenschappers “vals positieven” noemen – plekken waar het kleine stukje past, maar het hele intacte huntingtine-eiwit niet zou passen.
Een nieuwe poging tot het bouwen van een kaart
De technologie voor het bestuderen van eiwitten is in de loop van de tijd steeds gevoeliger geworden. Zo gevoelig zelfs, dat een groep wetenschappers onder leiding van William Yang aan UCLA in Californië, VS, besloot te proberen een nieuwe kaart te maken van de cellulaire buren van het huntingtine-eiwit.
Hun aanpak was enigszins gedurfd. In plaats van het huntingtine-gen in kleine stukjes te hakken en het in gistcellen te stoppen, besloten ze naar de bron te gaan. Ze isoleerden huntingtine-eiwit uit muizenhersenen – in feite uit drie verschillende hersengebieden – en op verschillende leeftijden.
Hun gok betaalde zich uit – ze konden 747 eiwitten identificeren die interactie hebben met het huntingtine-eiwit in de muizenhersenen. 139 van deze eiwitten waren eerder beschreven als interacterend met huntingtine. Dat is goed, want het betekent dat deze resultaten voortbouwen op wat eerder bekend was en waarschijnlijk betrouwbaarder zijn.
Dat laat 608 nieuwe eiwitten over waarmee het huntingtine-eiwit interactie heeft tijdens zijn werk in de cel. Vanwege de manier waarop het team keek naar eiwit uit verschillende hersengebieden, konden ze ook interacties identificeren die alleen plaatsvinden in delen van de hersenen die bijzonder kwetsbaar zijn bij HD.
Een andere interessante categorie van interacties zijn die welke plaatsvinden in relatief oude hersenen, maar niet in jonge. Omdat HD meestal hersenen aantast na enkele jaren, zouden deze interacties aanwijzingen kunnen geven over processen die in de loop van de tijd misgaan.
Netwerkanalyse
Stel je voor dat iemand je een lijst geeft met 608 auto-onderdelen. Het is behoorlijk moeilijk om erachter te komen wat ze allemaal doen zonder te weten over alle verschillende systemen in een auto, en hoe ze met elkaar in wisselwerking staan. Helaas heeft niemand, in tegenstelling tot een auto, een complete blauwdruk voor hersencellen.
Om het probleem van het classificeren van deze lange lijst van huntingtine-eiwitpartners aan te pakken, wendde Yang’s team zich tot een team onder leiding van een andere UCLA-onderzoeker, Steve Horvath. Horvath’s team is expert in het classificeren van dit soort lijsten om te proberen te begrijpen wat er misgaat in biologische systemen.
In feite is Horvath’s groep gespecialiseerd in iets heel moeilijks – gegeven een lijst met auto-onderdelen, werken zij eraan om de blauwdruk van de auto te achterhalen.
De twee teams identificeerden een aantal systemen in hersencellen waarvan zij denken dat ze mogelijk misgaan in HD-hersenen. Ze konden zeer specifieke voorspellingen doen over met welke eiwitten huntingtine zal samenwerken binnen een cel. Alle voorspellingen die vervolgens werden getest, bleken correct te zijn – wat ons vertrouwen geeft dat deze nieuwe kaart nauwkeurig is.
Is dit van belang voor HD-patiënten?
Dankzij de inspanning van deze wetenschappers hebben we nu een veel nauwkeuriger beeld van met welke eiwitten huntingtine interacties aangaat in de hersenen, welke van deze interacties specifiek zijn voor bepaalde hersengebieden en welke alleen in verouderde hersenen plaatsvinden.
Bij HDBuzz zijn we altijd enthousiast over de nieuwste therapeutische vooruitgang – maar fundamentele studies zoals deze zijn nog steeds erg belangrijk. De ontwikkeling van de volgende generatie therapieën is afhankelijk van een veel beter begrip van wat het huntingtine-eiwit precies doet, en hoe dit misgaat vanwege de mutatie die HD veroorzaakt. Deze studie brengt ons dichter bij dat begrip en voegt nieuwe doelwitten toe aan de pijplijn voor geneesmiddelenontdekking.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
