Fosfodiësterase-remmers: nieuwe HD-medicijnen binnenkort in klinische studies
CHDI en Pfizer kondigen spannend dieronderzoek en plannen voor een menselijke studie aan met een medicijn gericht op ‘fosfodiësterases’.
Op de HD-therapeutica conferentie van dit jaar kondigden Pfizer Pharmaceuticals en de CHDI Foundation grote plannen aan voor nieuwe HD-medicijnen die gericht zijn op zogenaamde ‘fosfodiësterases’. Wat is er zo spannend aan deze nieuwe medicijnen, en wat is de tijdlijn om ze bij mensen te krijgen?
Fosfo-di-wat?
De meeste mensen hebben waarschijnlijk wel gehoord van het medicijn Viagra. Velen zouden echter verbaasd zijn te ontdekken dat de “kleine blauwe pil” oorspronkelijk werd ontwikkeld als behandeling voor hoge bloeddruk, en pas tijdens klinische studies werd ontdekt dat het enkele – ehm – onverwachte bijwerkingen had.
Viagra is slechts een van een reeks medicijnen die fosfodiësterase-remmers worden genoemd, die zijn gebruikt voor de behandeling van verschillende aandoeningen zoals hartaandoeningen en astma. Deze medicijnen werken allemaal op vergelijkbare manieren, maar hebben zeer verschillende effecten in het lichaam. Ze zijn zelfs zo variabel dat bepaalde fosfodiësterase-remmers nu worden onderzocht voor de behandeling van HD.
Om te begrijpen hoe fosfodiësterase-remmers HD zouden kunnen helpen, moeten we eerst iets leren over fosfodiësterases zelf en hoe ze door onze hersenen worden gebruikt.
Neuronen moeten verbinding maken
Onze neuronen maken het mogelijk voor ons om te denken en te bewegen door vele verbindingen te vormen met andere omringende neuronen, die elk een specifieke rol hebben bij het creëren en afleveren van boodschappen aan ons lichaam. Eén neuron kan duizenden verbindingen vormen.
Boodschappen worden van de ene neuron naar de andere doorgegeven via chemische signalen die neurotransmitters worden genoemd. Zoals bij een estafette, wanneer één neuron een neurotransmitter naar een andere neuron stuurt, zet dit een reeks gebeurtenissen in gang die de ontvangende neuron activeren en voorbereiden om de boodschap door te geven.
Neurotransmitters worden ‘eerste boodschappers’ genoemd omdat ze de eerste boodschap zijn die aankomt, wat aangeeft dat een andere neuron een boodschap heeft afgevuurd. Binnen neuronen zijn er ’tweede boodschappers’, waaronder de chemicaliën cyclisch AMP en cyclisch GMP, die het gedrag van de ontvangende neuron veranderen als reactie op de eerste boodschap.
Dit proces kan worden vergeleken met een postbode die probeert een brief af te leveren. Als hij aanklopt, wordt er opengedaan door een kind, dus vraagt de postbode het kind om de boodschap door te geven aan zijn moeder. In dit voorbeeld is de postbode de neurotransmitter (of eerste boodschapper), die de boodschap van buitenaf doorgeeft, en het is het kind (of tweede boodschapper) die de boodschap van binnenuit aan zijn moeder doorgeeft.
De tweede boodschappers cyclisch AMP en cyclisch GMP zijn cruciaal voor de hersenfunctie. Een van de manieren waarop ze werken is door genen te activeren en uit te schakelen via hun interactie met ’transcriptiefactoren’.
Dus, hoewel een uitbarsting van neurotransmitter zeer kort is, kan het door het veranderen van de niveaus van cyclisch AMP en cyclisch GMP in de cel een blijvende indruk achterlaten op een neuron door interactie met transcriptiefactoren en het aan- en uitzetten van genen.
Om te groeien en te leren, moeten neuronen worden gevormd en gekneed volgens de boodschappen die ze ontvangen. Signalering door tweede boodschappers is zeer belangrijk voor alledaags leren en geheugen. Genen die worden aangezet door verhoogde concentraties van tweede boodschappers zorgen ervoor dat verbindingen met andere neuronen worden versterkt of verloren gaan. Deze flexibiliteit in de sterkte van verbindingen tussen neuronen maakt de vorming van nieuwe herinneringen en het leren van nieuwe taken mogelijk.
“CHDI en Pfizer hebben enorm veel werk verricht bij dieren om te bewijzen dat dit medicijn interessante dingen doet. Ze hebben ook een zeer verantwoord en snel traject uitgestippeld naar klinische tests om te zien of het medicijn doet wat we allemaal hopen – een effectieve behandeling voor HD”
Het hebben van de juiste niveaus van cyclisch AMP en cyclisch GMP is duidelijk zeer belangrijk. Neuronen die niet in staat zijn om signalen goed te ontvangen en te interpreteren, zullen hun verbindingen verliezen, wat kan leiden tot hun dood.
Hoe zit het met fosfodiësterases in de hersenen?
En zo komen we eindelijk bij de belangrijke taak van fosfodiësterases. Fosfodiësterases deactiveren cyclisch AMP en cyclisch GMP door hun chemische structuur af te breken.
Omdat fosfodiësterases de signalen van tweede boodschappers dempen, zorgen medicijnen die fosfodiësterases blokkeren – fosfodiësterase-remmers – ervoor dat er meer cyclisch AMP en cyclisch GMP kan ophopen, waardoor hun boodschap wordt versterkt.
Normaal gesproken is het goed dat fosfodiësterases actief zijn in onze hersenen – te veel cyclisch AMP en cyclisch GMP boodschap zou leiden tot overstimulatie van neuronen. En als het gaat om chemicaliën in de hersenen, moeten we altijd een fijne balans behouden.
Het striatum, verwarde boodschappen en nieuwe hoop
In HD-muismodellen hebben onderzoekers ontdekt dat de niveaus van cyclisch AMP in het striatum lager zijn dan bij normale muizen. Dat zou kunnen verklaren waarom deze hersenregio bijzonder gevoelig is voor de effecten van de ziekte van Huntington.
Hoewel neurotransmitters mogelijk de juiste boodschappen sturen naar kwetsbare cellen van een door HD aangetaste hersenen, kunnen lage niveaus van tweede boodschappers betekenen dat die cellen de informatie niet correct kunnen interpreteren.
Een team wetenschappers bij CHDI, onder leiding van Dr. Vahri Beaumont, is zeer geïnteresseerd in het meten van neuronale communicatie. In plaats van te wachten tot neuronen afsterven, redeneren ze, is het beter om tests te ontwerpen voor veranderingen in hoe neuronen met elkaar communiceren.
In samenwerking met specialisten in het meten van de communicatie tussen neuronen, hebben Beaumont en haar team tests ontwikkeld die nauwkeurig de communicatie tussen neuronen meten. Na het opzetten van deze tests hebben ze aangetoond dat de communicatie tussen neuronen duidelijk veranderd is in HD-hersenen, vooral in het striatum – de hersenregio die het meest kwetsbaar is bij HD.
Hun consistente bevinding is dat kwetsbare neuronen in het striatum van HD-muizen ‘rusteloos’ en te prikkelbaar zijn.
Nieuwe menselijke medicijnstudie op komst
Om deze hyperprikkelbaarheid te bestrijden, is CHDI een samenwerking aangegaan met Pfizer, de internationale farmaceutische gigant. Pfizer heeft goed ontwikkelde medicijnen die werken als fosfodiësterase-remmers, waaronder Viagra, dus ze hebben veel ervaring die nuttig kan zijn bij het oplossen van dit probleem.
Een van Pfizers fosfodiësterase-remmende medicijnen, genaamd TP-10, blokkeert een bepaalde vorm van fosfodiësterase die in hogere niveaus voorkomt in delen van de hersenen die kwetsbaar zijn bij HD.
Toen HD-muizen werden behandeld met TP-10, waren de resultaten zeer bemoedigend. De onderzoekers zagen niet alleen een algemeen voordeel voor de motorische vaardigheden van de muizen, maar ook minder verlies van neuronen in het striatum.
Op de jaarlijkse HD Therapeutics Conference kondigden Pfizer en CHDI hun gezamenlijke inspanningen aan om TP-10 en een verwant medicijn bij mensen te testen. Ze zijn momenteel bezig met het afronden van dierstudies en plannen verschillende pilotstudies bij mensen in 2012 en 2013.
Deze voorlopige studies zijn belangrijk om ervoor te zorgen dat de medicijnen komen waar we denken dat ze moeten zijn, en dat ze doen wat ze zouden moeten doen als ze daar zijn. Als alles volgens plan verloopt, kun je eind 2013 een 6 maanden durende menselijke studie verwachten die is ontworpen om te proberen te bewijzen dat deze medicijnen werken bij HD-patiënten.
Dit is een zeer spannende ontwikkeling. CHDI en Pfizer hebben enorm veel werk verricht bij dieren om te bewijzen dat dit medicijn interessante dingen doet. Ze hebben ook een kort maar verstandig traject uitgestippeld naar klinische tests, om te zien of het medicijn is wat we allemaal hopen – een effectieve behandeling voor HD.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
