Stamcelneuronen maken de juiste verbindingen
Het vervangen van neuronen bij muizen met stamcellen werkt veel beter dan verwacht, wat suggereert dat vervangingstherapie mogelijk
Nieuw onderzoek suggereert dat neuronen gemaakt van stamcellen volwassen neuronen beter kunnen vervangen dan we dachten – althans bij muizen wiens hersenen beschadigd zijn met een toxine. Hoe waarschijnlijk is het dat dit HD-patiënten helpt – is celvervanging mogelijk bij een meer chronische aandoening?
HD en het verlies van hersencellen
De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door neurodegeneratie, oftewel het verlies van hersencellen die neuronen worden genoemd. Vroeg in HD treft dit celverlies vooral neuronen in een deel van de hersenen dat het striatum wordt genoemd. Zelfs binnen het striatum is één type neuron genaamd een ‘medium spiny neuron’ het meest vatbaar voor degeneratie. Deze neuronen vormen 96% van het striatum, dus het verliezen ervan is slecht nieuws voor dit deel van de hersenen.
Afbeelding credit: PNAS
De symptomen van de ziekte van Huntington weerspiegelen dit kenmerkende patroon van celverlies. Het striatum helpt bij het controleren van de bewegingen en emoties van ons lichaam, evenals bij het uitvoeren van cognitieve taken, zoals leren, multitasken en problemen oplossen. Dit zijn allemaal gebieden waarvan patiënten melden dat ze beïnvloed worden door de ziekte van Huntington.
Het probleem met neurodegeneratieve ziekten zoals HD is dat zodra kwetsbare neuronen zoals de medium spiny neuronen verloren gaan, ze niet teruggroeien. Voor zover we nu begrijpen, zijn ze eenmaal weg voor altijd weg.
De hersenen kunnen omgaan met verlies
Het TRACK-HD project, geleid door Professor Sarah Tabrizi, gebruikte MRI-scans om een merkbaar verlies van hersenweefsel vroeg in het verloop van de ziekte te onthullen. Deze progressie van neuronverlies wordt gezien nog voordat symptomen door de patiënten worden gerapporteerd.
Op een manier is dit slecht nieuws – de hersenen van HD-mutatiedragers krimpen zelfs voordat ze symptomen ervaren die we ‘HD’ noemen. Maar een andere manier om hiernaar te kijken is zeer hoopvol – ondanks het feit dat de meeste neuronen niet kunnen regenereren, kunnen de hersenen nog steeds opmerkelijke flexibiliteit tonen om te compenseren en normale functie te behouden.
Omdat degeneratie van de medium spiny neuronen in het striatum de symptomen van de ziekte van Huntington veroorzaakt, zou één benadering voor behandeling zijn om de neuronen te vervangen die verloren zijn gegaan.
Celvervanging bij hersenziekten
Hoewel dit misschien een beetje klinkt als sciencefiction, zou het haalbaar kunnen zijn dan ooit gedacht. Voor de behandeling van de ziekte van Parkinson is deze benadering al ondernomen met matig succes.
De ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door degeneratie van een kleine maar belangrijke groep neuronen die een hersenchemicalie genaamd ‘dopamine’ produceren. Verlies van deze cellen veroorzaakt trillingen, stijfheid en slechte coördinatie.
In klinische studies zijn cellen van foetaal weefsel getransplanteerd in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson, wat resulteerde – in sommige gevallen – in duidelijke verbeteringen in hun bewegingsafwijkingen en algemene gezondheid.
Echter, vergeleken met de ziekte van Huntington, is het behandelen van Parkinson door celvervangingstherapie relatief eenvoudig. Omdat verlies van dopamine in Parkinson-hersenen de symptomen veroorzaakt, is alles wat nodig is om de ziekte te behandelen vervanging van de dopaminebron. Om een gunstig effect te hebben, is het alleen belangrijk dat getransplanteerde cellen kunnen groeien en dopamine kunnen vrijgeven.
Helaas is dit niet het geval bij de ziekte van Huntington. Medium spiny neuronen in het striatum hebben veel ingewikkelde verbindingen met andere neuronen in de hersenen. De medium spiny neuronen moeten zowel informatie ontvangen van deze andere regio’s, als de informatie doorgeven.
“… echter, vergeleken met de ziekte van Huntington, is het behandelen van Parkinson door celvervangingstherapie relatief eenvoudig”
Niet verrassend kan dit proces behoorlijk gecompliceerd worden, omdat de vorming van verbindingen tussen neuronen begint wanneer we ons ontwikkelen in de baarmoeder en doorgaat gedurende ons hele leven. Deze verbindingen vormen en hervormen zich op basis van genetica en ervaring.
Dus, we zouden misschien niet verwachten dat het vervangen van medium spiny neuronen de verwoestende effecten van de ziekte van Huntington zou herstellen, omdat het onwaarschijnlijk is dat vervangingscellen in staat zouden zijn om de specifieke verbindingen met andere cellen in de hersenen opnieuw te vormen.
Bewijs van concept in een muizenhersenen
Geïnteresseerd in het testen van dit celvervangingsidee, injecteerde een team van de Universiteit van Wisconsin onder leiding van Su-Chun Zhang onlangs vervangingscellen in muizen wiens striatum beschadigd was. Ze ontdekten dat de getransplanteerde cellen in staat zijn nieuwe verbindingen te vormen in een volwassen muizenhersenen, en nog belangrijker, dat deze verbindingen de bewegingsafwijkingen van het muismodel kunnen verbeteren.
De cellen die in de hersenen van muizen werden getransplanteerd werden gegenereerd uit menselijke embryonale stamcellen. Menselijke embryonale stamcellen worden verkregen uit vroege stadium embryo’s die weggegooid worden na in vitro fertilisatie (IVF) procedures. Deze cellen kunnen zich ontwikkelen tot elk celtype in het menselijk lichaam, inclusief neuronen en andere hersencellen.
Het voordeel van het gebruik van embryonale stamcellen, in tegenstelling tot het verkrijgen van neuronen uit foetaal weefsel, is het vermogen van stamcellen om continu te regenereren, waardoor een meer consistente bron van weefsel ontstaat.
Sonic hedgehog: het geheim van spiny neuronen?
Wat het ene celtype anders maakt dan het andere is de verzameling eiwitten die ze produceren, waardoor de cellen verschillende vormen en functies kunnen aannemen.
Bijvoorbeeld, een neuron, dat impulsen doorgeeft die ons in staat stellen te denken en te bewegen, heeft een heel andere rol in het lichaam dan de cellen die onze darmen bekleden en voedingsstoffen absorberen. Om een neuron te maken van een stamcel, zorgt de werking van eiwitten genaamd transcriptiefactoren ervoor dat de stamcel geleidelijk meer gespecialiseerd wordt. Transcriptiefactoren werken door sommige genen aan te zetten, terwijl andere genen uit worden gezet.
Zhang’s team behandelde de menselijke embryonale stamcellen met een transcriptiefactor genaamd ‘Sonic Hedgehog’ of een chemische stof die de effecten ervan nabootst, en zette de cellen ertoe aan om te transformeren in neuronen. Deze door de mens gemaakte neuronen zagen eruit als volwassen medium spiny neuronen – de specifieke cellen die vroeg verloren gaan bij de ziekte van Huntington.
Neuronen vervangen in de muizenhersenen
In het verleden, voordat de genetische basis voor de ziekte van Huntington werd begrepen, zouden onderzoekers de ziekte in muizen modelleren door ze te behandelen met een neurotoxine genaamd Quinolinezuur.
Quinolinezuurbehandeling veroorzaakt geen HD, maar het zorgt ervoor dat medium spiny neuronen in het striatum sterven, wat ook gebeurt bij HD.
Tegenwoordig zijn muismodellen veel geavanceerder – ze dragen CAG-herhalingsmutaties in het muizen huntingtin-gen of een extra kopie van een mutant huntingtin-gen. Deze genetische muismodellen ervaren fysieke en gedragssymptomen vergelijkbaar met de echte ziekte.
In hun recente werk gebruikte Zhang’s groep Quinolinezuur om het celverlies bij de ziekte van Huntington na te bootsen, en vervingen vervolgens de verloren cellen door de medium spiny neuron-achtige cellen die ze genereerden uit menselijke embryonale stamcellen te injecteren.
Ze waren blij te ontdekken dat niet alleen de nieuw gevormde neuronen groeiden in de hersenen van de muizen, maar dat ze ook in staat waren de juiste verbindingen te vormen met omliggende weefsels. Toen de bewegingsfuncties van de muizen werden getest, toonden ze matige verbetering in symptomen.
Hoop en beperkingen
Dit werk is hoopvol, omdat het suggereert dat getransplanteerde neuronen meer capaciteit hebben om functionele verbindingen te vormen dan eerder voorspeld. Dat betekent dat celgebaseerde therapie voor de ziekte van Huntington een echte mogelijkheid zou kunnen zijn in de toekomst.
Echter, er moet worden opgemerkt dat deze studie een met Quinolinezuur behandeld muismodel gebruikt, waarbij de andere, niet-aangetaste neuronen gezond zijn. Dat is niet het geval in een echt HD-aangetaste hersenen. De vorming van gezonde verbindingen kan moeilijker zijn bij HD-patiënten.
Bovendien kregen de muizen die in deze studie werden gebruikt bestralingsbehandeling om het immuunsysteem uit te schakelen, wat betekent dat ze de getransplanteerde weefsels niet zullen afstoten. Hoewel de hersenen meestal beschermd zijn tegen onze immuunsystemen, is er nog steeds een risico op afstoting van het getransplanteerde weefsel na chirurgie. Dus als dit zou worden geprobeerd bij menselijke patiënten, zouden ze waarschijnlijk medicijnen moeten nemen om het immuunsysteem te onderdrukken, waardoor ze het risico lopen ernstige infecties te ontwikkelen.
Bij celgebaseerde therapie, vooral bij het gebruik van weefsels gegenereerd uit embryonale stamcellen, is er ook een risico op ongecontroleerde celgroei – wat zou kunnen resulteren in kanker. Er zijn echte vragen over hoe we de getransplanteerde cellen stoppen met groeien wanneer ze klaar zijn met het vervangen van de dode cellen.
Duidelijk zullen celvervangingsbehandelingen verder verfijnd moeten worden voordat klinische studies kunnen plaatsvinden. Maar dit nieuwe stuk werk suggereert dat nieuwe neuronen flexibeler zouden kunnen zijn dan we eerder dachten.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
