Speciale ‘hersenvet’ injectie helpt HD muizen

Het menselijk brein is verrijkt met veel verschillende soorten vet. Sommige van deze vettige moleculen zijn verminderd bij HD, en een nieuwe studie toont aan dat het vervangen van één specifiek type, genaamd ganglioside GM1, leidt tot dramatische verbeteringen in het gedrag van HD muizen.

Vetmoleculen en het brein

‘Vet’ is een breed woord met een slechte reputatie. Maar het woord beschrijft eigenlijk elke vettige substantie in cellen en het lichaam. De biologie van vet is eigenlijk vrij ingewikkeld – er zijn verschillende soorten vet die speciale rollen hebben, vooral in het brein.

Het brein is sterk afhankelijk van vet voor zijn normale functie. Net als elektrische draden zijn de uitlopers van het brein bedekt met een ‘isolator’ die helpt signalen lange afstanden af te leggen zonder verloren te gaan. De isolatoren die deze uitlopers in het brein omringen zijn gemaakt van vet – dus, verre van een slechte zaak, vet is cruciaal voor normale hersenfunctie.

Gangliosiden bij HD

In 2010 werd aangetoond dat een interessant type vet genaamd ganglioside GM1 verminderd was in HD patiëntcellen en hersenen door een groep geleid door Simonetta Sipione aan de University of Alberta.

‘Gangliosiden’ zijn speciale soorten vet die niet alleen dienen om de bedrading van onze hersenen te isoleren, maar ook om belangrijke boodschappen zelf te signaleren. We weten dat gangliosiden belangrijk zijn, omdat vreselijke kinderziekten het gevolg zijn van genetische mutaties die de normale verwerking ervan door het lichaam beïnvloeden.

Hersenproblemen zijn een veelvoorkomend kenmerk van de ziekten veroorzaakt door mutaties die gangliosiden beïnvloeden, wat suggereert dat welke rollen gangliosiden ook spelen, ze zijn cruciaal belangrijk voor hersenfunctie. Toen Sipione en haar collega’s verminderingen in ganglioside GM1 observeerden, bleven ze achter met een vraag – zou het vervangen van deze belangrijke vetten kunnen helpen bij HD?

GM1 vervanging

Om deze vraag te beantwoorden, wendden Sipione en haar team zich tot muizen die een gemuteerde kopie van het menselijke HD gen droegen. Deze muizen ontwikkelen symptomen, vooral bewegingsproblemen, die mogelijk vergelijkbaar zijn met symptomen bij HD patiënten. Net als HD patiënten hebben deze muizen ook verminderde niveaus van ganglioside GM1.

De eenvoudigst mogelijke manier om iets te vervangen dat ontbreekt is het gewoon te injecteren, en dat is precies wat dit team van wetenschappers deed. Om zich te richten op de rol van gangliosiden in het brein, gebruikte Sipione’s team kleine pompen om GM1 direct in de hersenen van muizen te leveren gedurende 4 weken. Ze konden de niveaus van GM1 in het brein meten en vaststellen dat deze aanpak succesvol was – niveaus van GM1 stegen tot normaal na infusie.

De muizen werden beter

Dus, werkte deze vervangingstherapie? Ja – en verrassend goed, te oordelen naar de waargenomen verbeteringen in het gedrag van de muizen. De muizen werden geïnjecteerd met GM1 op 5 maanden leeftijd – hoewel jong voor een mens, is dit ongeveer middelbare leeftijd voor een muis. Op dit stadium hadden de muizen al problemen met coördinatie, en infusie met GM1 leidde tot een totale omkering van deze problemen. Het team gebruikte verschillende tests om te begrijpen hoe het gedrag van de muizen was verbeterd, en de behandelde muizen slaagden voor alle tests.

Dit is opwindend spul – veel behandelingen in HD muismodellen worden begonnen op jonge leeftijd, voordat symptomen beginnen. Dit zou veel moeilijker zijn voor mensen omdat ethische en veiligheidszorgen het zeer moeilijk maken om je voor te stellen dat HD mutatiedragers vanaf de geboorte behandeld worden. Het behandelen van dieren nadat ze al symptomen van ziekte hebben is veel relevanter voor het begrijpen van wat er zou kunnen gebeuren als we dit bij mensen zouden proberen, maar verrassend genoeg worden de meeste dierproeven niet op deze manier uitgevoerd.

Hoe werkte het?

Omdat we niet volledig begrijpen wat alle taken zijn die gangliosiden in het brein uitvoeren, is het moeilijk om precies te zeggen waarom GM1 injecties zo gunstig waren. Maar Sipione en haar team waren nieuwsgierig om te weten of er veranderingen waren in dingen die we wel begrijpen die de waargenomen voordelen zouden kunnen verklaren.

Het huntingtin eiwit, gemuteerd bij HD patiënten, wordt gemodificeerd in cellen nadat het gemaakt is. Een van de manieren waarop het gemodificeerd wordt is het taggen van het eiwit met kleine chemische labels die kunnen veranderen waar het eiwit naartoe gaat binnen de cel, evenals andere, minder goed begrepen effecten.

Om de GM1 resultaten te helpen begrijpen, wendde Sipione zich tot Ray Truant, een expert op deze soorten modificatie van het huntingtin eiwit aan McMaster university. De twee teams keken naar twee specifieke ‘adressen’ binnen het huntingtin eiwit, genaamd S13 en S16. We weten dat het toevoegen van ‘fosfaat’ tags op deze plekken het gemuteerde huntingtin eiwit veel minder toxisch maakt.

In overeenstemming met het idee dat meer fosforylering op deze twee plaatsen goed nieuws is, vond Sipione’s team meer fosforylering bij muizen behandeld met GM1. Dit geeft enkele aanwijzingen aan wetenschappers terwijl ze proberen het mechanisme te begrijpen dat GM1 gebruikt om cellen te beschermen.

Menselijk potentieel

Het resultaat van Sipione en haar team is zeer opwindend, maar zou het kunnen leiden tot proeven bij mensen? Over het algemeen is het zeer moeilijk om te voorspellen hoe goed dit soort studies zullen ‘vertalen’ van dieren naar mensen, maar in dit geval zijn er enkele goede tekenen.

Ten eerste is GM1 gebruikt bij mensen in klinische proeven met een goed veiligheidsrecord. Eenvoudige veiligheid is een enorme hindernis voor veel medicijnen. Bovendien is in een kleine proef van 5 patiënten GM1 daadwerkelijk geïnfundeerd in de hersenen van Alzheimer patiënten gedurende 1 jaar zonder grote bijwerkingen. Dit type hersentoediening is lastig, dus het is goed nieuws dat GM1 goed verdragen lijkt te worden na dit soort directe infusie.

Dit zijn zeer vroege dagen voor GM1 als therapie voor HD – veel stappen blijven over als het getest moet worden bij menselijke patiënten. Maar het niveau van verbetering van de muizen is opvallend, en we zouden moeten uitkijken naar toekomstige studies over de potentiële rol van GM1 als therapie bij HD.

Meer informatie

• Oorspronkelijke studie die de voordelen van GM1 behandeling bij HD muizen beschrijft in de Proceedings of the National Academy of the USA (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• 2010 Paper van Sipione die vroeg cellulair werk over GM1 bij HD beschrijft (volledig artikel vereist betaling of abonnement)