Interview: Graeme Bilbe, Wereldwijd Hoofd Neurowetenschappen bij Novartis

Een van ’s werelds grootste farmaceutische bedrijven, Novartis, werkt al vijf jaar aan behandelingen voor HD. HDBuzz interviewde Graeme Bilbe, Wereldwijd Hoofd Neurowetenschappen bij Novartis, om meer te weten te komen over hun voortgang.

Farmaceutische bedrijven geven toch niet om HD?

Vraag het aan een wetenschapper die regelmatig Huntington conferenties bijwoont, en je hoort over de unieke geest van samenwerking binnen de wereldwijde HD-onderzoeksgemeenschap, en de nauwe banden tussen HD-families en de artsen en wetenschappers die werken aan behandelingen.

Betrokkenheid van de farmaceutische industrie bij HD-onderzoek was historisch gezien echter zeldzaam. Farmaceutische bedrijven hebben een reputatie opgebouwd dat ze vooral geïnteresseerd zijn in veel voorkomende ziektes die het meest winstgevend kunnen zijn. Er is zelfs een naam – ‘weesziektes’ – voor aandoeningen die zo zeldzaam zijn dat het financieel niet interessant is voor farmaceutische bedrijven om eraan te werken.

In de afgelopen jaren is dat voor HD beginnen te veranderen. Farmaceutische bedrijven raken steeds meer geïnteresseerd in de ziekte van Huntington, en sommige zijn aanzienlijke middelen gaan besteden aan het ontwikkelen van behandelingen. Een van die bedrijven is Novartis – het op vier na grootste farmaceutische bedrijf ter wereld en, volgens insiders in de industrie, het beste in het ontwikkelen van succesvolle nieuwe medicijnen. Novartis heeft nu al vijf jaar een team van wetenschappers dat aan HD werkt en, zoals we zullen zien, hebben ze indrukwekkende vooruitgang geboekt.

Tijdens de recente CHDI therapeutics conferentie in Palm Springs, sprak HDBuzz met Novartis’s Wereldwijd Hoofd Neurowetenschappen, Dr. Graeme Bilbe, om meer te weten te komen over Novartis’s HD-onderzoeksprogramma.

Waarom werkt Novartis aan HD?

We begonnen met Bilbe te vragen waarom Novartis zich in HD-onderzoek heeft verdiept terwijl het financieel gezien logischer zou lijken om aan meer voorkomende hersenziektes te werken. Degeneratieve hersenziektes zoals HD en Alzheimer zijn allemaal “chronisch, langzaam en echt moeilijk”, wat ze duur maakt om te bestuderen en lastig om te behandelen. Bovendien ontstaan de meeste van zulke ziektes willekeurig: “We weten niet echt wie de patiënten zijn die we gaan behandelen”, dus het ontwikkelen van medicijnen om ze te voorkomen is nog moeilijker. Na lange tijd proberen heeft de farmaceutische industrie het werk met degeneratieve hersenziektes erg frustrerend gevonden, met miljoenen getroffen mensen en zeer weinig successen.

HD is anders, zegt Bilbe. Omdat we precies weten welke genetische mutatie HD veroorzaakt, “geloven we dat we de kansen kunnen verslaan. We weten wie de patiënten zijn, en dat maakt het hele proces van medicijnontwikkeling en weten hoe je je medicijn moet testen, en bij welke patiënten het zou moeten werken, veel voorspelbaarder.”

Het voordeel van het kennen van het genetische probleem achter HD stopt daar niet voor Novartis. “Om een ziekte te begrijpen, moet je het biologische mechanisme van de ziekte begrijpen,” zegt Bilbe, wiens filosofie eenvoudig is als het gaat om het ontwikkelen van medicijnen. “Onze strategie voor het benaderen van een ziekte is Gen, Pad, Patiënt.” Het weten welk genprobleem HD veroorzaakt is een enorme voorsprong, zegt hij. “We hebben hier een gen – we proberen precies uit te zoeken wat het doet, we willen zijn pad kennen, zijn werkingsmechanisme – hoe het de cel beschadigt en vervolgens het organisme beschadigt.” Van daaruit kunnen onderzoekers de meest veelbelovende ‘doelwitten’ identificeren – individuele stappen in het pad van gen naar patiënt, die medicijnen mogelijk kunnen beïnvloeden.

Novartis’s HD-programma’s

Als we kijken naar de specifieke details, vroegen we Bilbe welke doelwitten Novartis het meest veelbelovend vindt. “We geloven dat de ziekte wordt veroorzaakt door de ophoping van een gemuteerd eiwit,” antwoordde hij, “dus de meest voor de hand liggende manier om een medicijn te ontwikkelen is om het eiwit te verwijderen.” De belangrijkste focus van zijn team is het ontwikkelen van medicijnen die het natuurlijke vermogen van cellen vergroten om schadelijke eiwitten op te ruimen.

Hoe gaat het met Novartis na vijf jaar? “We testen al ons medicijn voor bewegingen bij HD, ‘AFQ056’. Voor ziekteremmende behandelingen hebben we drie benaderingen,” zegt hij, “en bij een daarvan hoop ik dat we dit jaar met een klinische proef kunnen beginnen. Dus wat betreft medicijnontwikkeling ben ik erg tevreden dat we binnen vijf jaar iets hebben dat we in patiëntenonderzoeken kunnen testen.”

Vijf jaar klinkt misschien lang, maar volgens Bilbe’s ervaring met het ontwikkelen van nieuwe medicijnen is het behoorlijk snel. Om tot een succesvolle behandeling te komen, zegt hij, “moet je meestal tien jaar of zelfs langer bezig zijn. Het kost veel tijd om dit te doen. Het vereist doorzettingsvermogen en een langetermijnvisie. Dit zijn nog vroege dagen maar we zijn hoopvol”

Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen is ook niet goedkoop, en een belangrijk aspect dat farmaceutische bedrijven kunnen bieden aan een ziektegroep zijn de enorme voorinvesteringen die nodig zijn om behandelingen werkelijkheid te maken. “Voor medicijnontwikkeling heb je het over een miljard dollar aan mogelijkheden voordat je er een vindt die daadwerkelijk de apotheek bereikt.”

Waarom is het maken van medicijnen zo moeilijk?

Het proces is zo duur, zegt Bilbe, vanwege wat hij “uitval” noemt. Dat betekent dat de overgrote meerderheid van ideeën die in eerste instantie veelbelovend lijken, niet leiden tot werkende medicijnen. “Je begint misschien met tienduizend ideeën, en waarschijnlijk werk je aan honderd van die ideeën. Tegen de tijd dat je bij menselijke proeven komt, zouden die honderd ideeën vertaald moeten zijn naar honderd medicijnen maar dat gebeurt niet – je bent misschien nog maar bij twee of drie medicijnen, waarvan er één de patiëntenmarkt zou kunnen bereiken. Elk succes betaalt voor alle dingen die mislukken.”

Waarom leiden zoveel goede ideeën niet tot medicijnbehandelingen? Er kan veel misgaan, zegt Bilbe, omdat ziektes zoals HD zo complex zijn. Soms blijkt een veelbelovend doelwit bij nader onderzoek niet zo belangrijk als eerst gedacht. Sommige doelwitten blijken onmogelijk te ‘raken’ met een medicijn, hoe zorgvuldig het medicijn ook is ontworpen. Soms werken medicijnen in het lab maar presteren ze onverwacht slecht bij tests in dieren of mensen, doordat ze of niet werken of ernstige bijwerkingen veroorzaken. “Deze uitvalpercentages veranderen naarmate we beter worden in wat we doen,” benadrukt Bilbe, dankzij nieuwe benaderingen zoals zijn ‘Gen, Pad, Patiënt’ model.

Novartis en de HD-gemeenschap

Met al deze investeringen is het makkelijk om je voor te stellen dat Novartis in isolement werkt, maar de realiteit is heel anders. Bilbe’s team erkent de enorme vooruitgang die de wereldwijde academische HD-onderzoeksgemeenschap heeft geboekt, en samenwerking met bestaande experts is centraal in Novartis’s benadering van HD. “We proberen samen te werken met de beste klinische academische onderzoeksgroepen ter wereld,” zegt hij. Dergelijke partnerschappen tussen academische en industriële onderzoekers zijn essentieel voor de meeste nieuwe medicijnontdekkingen.

De samenwerking werkt beide kanten op, en Novartis heeft al beloofd om een van zijn meest prominente successen te delen met de hele HD-gemeenschap – een laboratoriumtest die voor het eerst directe meting van het gemuteerde huntingtine-eiwit mogelijk maakt. Bilbe overdrijft niet als hij de test beschrijft als “een keerpunt in deze business” omdat het weten hoeveel schadelijk eiwit er over is essentieel is voor het meten van het succes van behandelingen om het te verwijderen.

Met de wereldwijde HD-gemeenschap in gedachten, wilden we gebruik maken van Bilbe’s ervaring met succesvolle medicijnontwikkeling en vroegen we wat hij dacht dat HD-patiënten en hun families konden doen om behandelingen dichterbij te brengen. “We moeten het bewustzijn vergroten dat we echt haalbare kansen hebben om genezing te vinden voor deze ziekte,” antwoordde hij. “De gemeenschap moet voorbereid zijn dat sommige teleurstellend zullen zijn, sommige ‘misschien’ en een of twee zouden iets goeds kunnen blijken. We moeten realistisch zijn. Er zullen uitdagingen zijn in de klinische ontwikkeling van elk medicijn. Zonder die teleurstellingen zullen we niet leren.”

De toekomst

Ondanks al zijn nuchtere realisme blijft Bilbe opgewekt optimistisch over de kansen dat HD-onderzoekers uit wetenschap en industrie succesvolle behandelingen vinden om de levens van mensen met HD te verbeteren. “We hebben enorme bergen te beklimmen,” geeft hij toe, “en we zullen waarschijnlijk teleurstellingen tegenkomen onderweg. Om optimistisch te zijn, moet je eerst realistisch zijn, en dan moet je opties hebben. Zodra je realisme en opties hebt, kun je beginnen te hopen op succes.”

Meer informatie

• Homepage van Novartis
• Registratie van Novartis’ HD-medicijnonderzoek bij US National Institute of Health is gaande