CHDI Verslag: Dag 1

In het eerste van onze dagelijkse verslagen van CHDI’s jaarlijkse HD-therapieën bijeenkomst in Palm Springs, rapporteren we over strategieën om het schadelijke gen uit te schakelen en hersencellen effectiever te laten communiceren.

De kern van de CHDI-therapieën bijeenkomst bestaat uit drie dagen wetenschappelijke presentaties door toonaangevende wetenschappers die werken aan het vinden van effectieve behandelingen. Deze presentaties behandelden een breed scala aan verschillende benaderingen om HD te begrijpen en te behandelen. De onderwerpen voor de eerste dag, dinsdag 8 februari, waren ‘Het verlagen van huntingtine-niveaus als therapeutische benadering’ en ‘Vroege neuronale disfunctie’.

Vooruitgang in Huntingtine Silencing

Het abnormale uitgebreide HD-gen is de hoofdoorzaak van alle problemen van de ziekte. Het gen vertelt alle cellen in het lichaam om een abnormale vorm van een eiwit genaamd huntingtine te produceren. Eiwitten zijn de machines die cellen in staat stellen te functioneren, maar het abnormale huntingtine-eiwit, aangeduid als ‘mutant huntingtine’, is schadelijk voor cellen en zorgt ervoor dat ze niet goed functioneren en uiteindelijk afsterven. Als we van het schadelijke eiwit af zouden kunnen komen, is er een goede kans dat we de ziekte zouden kunnen vertragen of zelfs de schade zouden kunnen voorkomen.

We kunnen het genprobleem niet direct in de hersenen van mensen repareren, maar wetenschappers kunnen speciale gerichte chemicaliën ontwerpen die cellen binnendringen en hen vertellen de boodschap te negeren die normaal gesproken zou leiden tot het maken van het HD-eiwit. Het abnormale gen is er nog steeds, maar de gerichte moleculen ‘silencen’ de boodschap zodat cellen minder van het schadelijke eiwit produceren. Deze ‘gen silencing’ techniek is een van de meest veelbelovende manieren om HD aan te pakken. CHDI’s Chief Scientific Officer, Robert Pacifici, onthulde in zijn openingstoespraak zelfs dat CHDI ernaar streeft 50% van hun middelen te besteden aan huntingtine silencing, waarmee het hun topprioriteit is.

Verschillende groepen onderzoekers werken parallel aan verschillende technieken om de niveaus van een specifiek eiwit te verminderen, waaronder ‘RNA Interference (RNAi)’ en ‘antisense oligonucleotiden (ASO’s)’. Dit zijn iets verschillende soorten gerichte chemicaliën, en we weten nog niet welke het beste zal zijn in het stilleggen van het gen.

Voordat we overwegen het mutante huntingtine-eiwit uit te schakelen, moeten we begrijpen of er problemen zijn verbonden aan deze aanpak. Scott Zeitlin van de Universiteit van Virginia onderzocht hoeveel huntingtine nodig is om cellen gezond te houden. Iedereen heeft twee kopieën van het huntingtine-gen – een van hun moeder en een van hun vader. Zeitlin’s groep was een van de drie die midden jaren ’90 muizen maakten zonder huntingtine-gen. Deze muizen stierven voordat ze geboren werden, wat aantoont dat huntingtine erg belangrijk is tijdens de ontwikkeling van een organisme. Maar hoe zit het nadat de muis geboren is – is huntingtine dan nog steeds belangrijk? Voorlopige gegevens suggereren van wel, en Zeitlin’s groep heeft nieuwe muizen ontwikkeld waarmee hij zorgvuldig de hoeveelheid huntingtine die ze produceren kan controleren. De eerste van deze muizen zijn net geboren, en in de komende maanden zou hij in staat moeten zijn om ze te gebruiken om precies te ontdekken hoeveel huntingtine nodig is om muizen gezond te houden.

Karen Chen werkt aan een heel andere ziekte – spinale musculaire atrofie (SMA), dus waarom sprak ze op een HD-therapieën conferentie? Nou, net als HD wordt SMA veroorzaakt door een enkele genetische mutatie en het is ook een neurodegeneratieve ziekte – wat betekent dat neuronen slecht functioneren en voortijdig afsterven. SMA-onderzoekers zijn ook enthousiast over technieken die individuele genen aan of uit kunnen zetten.

De SMA Foundation heeft bemoedigende resultaten geboekt uit dierproeven om eiwitniveaus bij SMA te veranderen. Ze hebben ook gesprekken gevoerd met de overheidsinstanties die de goedkeuring van geneesmiddelen reguleren, en ze zijn optimistisch dat er eind 2011 mogelijk een menselijke proef voor het veranderen van eiwitniveaus bij SMA kan plaatsvinden. Het feit dat dergelijke proeven al aan de gang zijn, zal het gemakkelijker maken om proeven voor HD te starten zodra de technieken en behandelingen zijn geperfectioneerd.

Er bestaat een mythe dat farmaceutische bedrijven niet geïnteresseerd zijn in het werken aan behandelingen voor HD omdat het te zeldzaam of te moeilijk te behandelen is. De aanwezigheid van Andreas Weiss op deze conferentie weerlegde dat, omdat hij een HD-onderzoeksteam leidt bij Novartis, een van ’s werelds grootste farmaceutische bedrijven. Novartis werkt al enkele jaren aan HD en heeft indrukwekkende vooruitgang geboekt. Ze werken aan het ontwikkelen van behandelingen die huntingtin-niveaus verlagen, maar ze begrijpen dat het kunnen meten van huntingtin-niveaus ongelooflijk nuttig zou zijn om de beste medicijnen te kiezen en te testen of ze werken. Weiss’ team heeft een nauwkeurige manier ontwikkeld om huntingtin te meten gebaseerd op de manier waarop ze licht reflecteren. Deze technieken zullen echt nuttig zijn voor de hele HD-onderzoeksgemeenschap en het is geweldig om te weten dat de middelen van bedrijven zoals Novartis gericht zijn op de zoektocht naar HD-behandelingen.

Deze conferentie omvat verschillende wetenschappelijke presentaties van senior CHDI-medewerkers, die updates geven over hun gecoördineerde inspanningen. Doug Macdonald is CHDI’s Director of Drug Discovery en heeft het huntingtine silencing werk geleid in samenwerking met vele verschillende laboratoria wereldwijd. CHDI ondersteunt verschillende huntingtine-verlagende technieken parallel, om zo snel mogelijk te zien welke techniek het beste en veiligste is. Verschillende teams hebben succes geboekt bij het uitschakelen van het gen bij dieren, wat niet alleen leidde tot lagere niveaus van huntingtine, maar ook tot verbeteringen in cellen en symptomen. Vooruitgang in medicijnontwerp en technologieën die het mogelijk maken om medicijnen rechtstreeks in de hersenen te pompen, zijn goed op weg om problemen te overwinnen met het krijgen van medicijnen in de delen van de hersenen waar ze nodig zijn. Ten slotte hintte Macdonald op succes in de richting van het ontwikkelen van nieuwe hersenscantechnieken die uiteindelijk zouden kunnen vertellen hoeveel abnormaal huntingtine aanwezig is in de hersenen van HD-patiënten. Dergelijke scans zijn nuttig geweest bij andere ziekten zoals Alzheimer. Het is duidelijk dat CHDI’s huntingtine silencing inspanningen uitstekende vooruitgang boeken.

Neuronale Communicatie in HD

Neuronen zijn hersencellen die met elkaar communiceren via chemische boodschappen. Deze cellen stellen onze hersenen in staat om te werken, en het zijn de cellen die verloren gaan bij HD. Neuronen communiceren niet willekeurig met elkaar, ze spreken met elkaar op zeer specifieke plaatsen die ‘synapsen’ worden genoemd. Een synaps is een kleine verbinding tussen twee neuronen – in het algemeen kunnen ze alleen via deze vaste verbindingen met andere cellen communiceren.

Het is bekend dat het communicatieproces tussen neuronen veranderd is bij HD. Lynn Raymond van de Universiteit van British Columbia besprak haar werk om te begrijpen hoe hersencellen overgeprikkeld zijn bij HD. Te veel chemische communicatie tussen neuronen zou kunnen leiden tot hun vroegtijdige afsterven. Werk in Raymond’s lab, en anderen, heeft aangetoond dat er bij HD-modelmuizen te veel communicatie is via een specifieke groep kanalen die boodschappen overbrengen bij de synapsen tussen neuronen. Spannend genoeg bestaan er medicijnen die selectief de problemen die ze beschreef zouden kunnen corrigeren. Eén medicijn, Memantine, is goedgekeurd voor gebruik bij de ziekte van Alzheimer en corrigeerde, wanneer gegeven aan HD-muizen in een lage dosis, de overprikkeling die ze bij de muizen had gezien. Haar lab blijft werken om de details van het proces te begrijpen, in de hoop aanvullende manieren te identificeren om in te grijpen in het proces.

Er zijn dus verschillen in hoe neuronen met elkaar communiceren, maar waarom? Don Faber van het Albert Einstein College of Medicine presenteerde werk van zijn groep die probeert te begrijpen hoe neuronale communicatie veranderd is bij HD. Met behulp van een medicijn genaamd retigabine, dat momenteel wordt getest bij mensen met epilepsie, heeft hij ontdekt dat hij belangrijke delen van de neuronale communicatie in neuronen van HD-muizen kan corrigeren. Samen met CHDI plant hij experimenten om te zien of dit medicijn de symptomen van de muizen verbetert.

Omdat HD bewegingsproblemen veroorzaakt, zijn een aantal mensen geïnteresseerd in het bestuderen van de delen van de hersenen die beweging controleren. Michael Orth, van de Universiteit van Ulm, is geïnteresseerd in een deel van de hersenen dat de ‘motorische cortex’ wordt genoemd. De cortex is het gerimpelde buitenoppervlak van de hersenen. Orth gebruikt een techniek genaamd ’transcraniële magnetische stimulatie’ om deze specifieke regio te bestuderen. Deze techniek gebruikt zeer krachtige magneten om specifieke neuronen te laten ‘vuren’ of signaleren naar hun buren. Door de magneet bovenop het gebied van de hersenen te plaatsen dat de spieren in de hand controleert, kan hij bijvoorbeeld proefpersonen bepaalde spieren in hun hand laten buigen. Orth is niet geïnteresseerd in het spelen van poppenspel met HD-patiënten, maar eerder in hoe actief het motorische cortexgebied van hun hersenen is. Hij heeft ontdekt dat de motorische cortex bij mensen met de HD-mutatie meer stimulatie nodig heeft om bewegingen van de hand te veroorzaken. Dit suggereert dat de motorische cortex ‘afgestemd’ is bij mensen die de HD-mutatie dragen, mogelijk zelfs voordat ze HD-symptomen hebben. Deze techniek zou wetenschappers kunnen helpen te ontrafelen hoe communicatie afbreekt in de HD-hersenen.

Het is duidelijk dat CHDI een stevige beslissing heeft genomen om communicatie via synapsen als een belangrijke inspanning te bestuderen. Robert Pacifici suggereerde dat 25% van CHDI’s inspanningen gericht zijn op het begrijpen en herstellen van veranderingen in synapsen bij HD. Vahri Beaumont leidt CHDI’s nieuwe team dat synapsen bestudeert, en gaf een presentatie over hun inspanningen. Dit team zal werken om eerst te begrijpen hoe neuronale communicatie veranderd is bij HD en ten tweede, hoe deze problemen op te lossen. Ze werken eraan om te begrijpen welke van de vele HD-modellen in muizen en ratten het beste lijken op HD-patiënten wat betreft veranderingen in synapsen. CHDI heeft 5 verschillende geneesmiddelontwikkelingsinspanningen die gericht zijn op verschillende aspecten van hoe synapsen functioneren bij HD. Een daarvan, in samenwerking met Pfizer Neuroscience, richt zich op een eiwit genaamd fosfodiësterase-10. Het blokkeren van de werking van dit eiwit bij muizen corrigeerde de meeste veranderingen in synapsen veroorzaakt door de HD-mutatie. Deze medicijnen zijn uitgegroeid tot spannende nieuwe potentiële leads bij HD.

NeuroSearch is een Europees bedrijf dat een medicijn heeft ontwikkeld bekend als ACR-16 of Huntexil voor HD. Er zijn grote klinische onderzoeken uitgevoerd in Europa (MermaiHD) en Noord-Amerika (HART) om de voordelen van dit medicijn bij het helpen met enkele bewegingssymptomen bij HD te onderzoeken. Hoewel nog niet definitief, suggereren de gegevens van deze studies dat het medicijn effectief kan zijn. Nicholas Waters, CEO van NeuroSearch, presenteerde het werk van zijn bedrijf waarbij ze muizen gebruiken om in detail te begrijpen hoe het medicijn werkt. Het begrijpen van wat wetenschappers het ‘werkingsmechanisme’ noemen, zou NeuroSearch kunnen helpen bij het ontwikkelen van nieuwe en betere medicijnen.

Conclusies aan het eind van de dag

Vandaag was een opwindende dag vol presentaties over een breed scala aan doelen. Het is duidelijk dat CHDI heeft besloten om zijn middelen zeer gericht in te zetten op specifieke gebieden. Dit geeft ons hoop dat deze gebieden dichter bij de ontwikkeling van medicijnen zijn die mogelijk het verloop van HD kunnen beïnvloeden. Blijf ons volgen voor meer spannend onderzoek morgen!

Meer informatie

• CHDI Foundation
• Veelgestelde vragen
• Gene Veritas Blog