TRACK-HD toont significante veranderingen aan bij pre-symptomatische HD-mutatiedragers en patiënten

TRACK-HD, een observationele studie van mensen die de HD-mutatie dragen, heeft gegevens vrijgegeven die veranderingen beschrijven gedurende het eerste jaar van de studie. Deze gegevens tonen aan dat een aantal veranderingen robuust waargenomen kunnen worden in een enkel jaar van het observeren van HD-patiënten, wat gebruikt zou kunnen worden om geneesmiddelenstudies te helpen plannen. Hersenbeeldvorming was in het bijzonder in staat om duidelijk veranderingen te zien die veroorzaakt werden door de HD-mutatie.

Geneesmiddelenstudies en eindpunten

Alle HD-getroffenen hopen op succesvolle geneesmiddelenstudies die resulteren in de ontdekking van effectieve behandelingen voor HD. Het ontdekken van effectieve geneesmiddelen is moeilijk, maar het proces van het testen ervan is ook complex. Een van de moeilijkheden voor HD-studies is weten wat te meten om te beslissen of het geneesmiddel werkte of niet. Het is makkelijk voor te stellen dat een geneesmiddel voor kanker getest kan worden door de grootte van tumoren te meten bij patiënten die het geneesmiddel nemen, vergeleken met degenen die dat niet doen. Tumorgrootte is in dit voorbeeld wat we het eindpunt van de studie noemen, omdat het is wat daadwerkelijk gemeten wordt. Geneesmiddelenstudies slagen of falen op basis van deze eindpuntmetingen.

Het testen van geneesmiddelen voor HD is iets complexer dan het kankervoorbeeld. Er zijn typische bewegingen (chorea) die geassocieerd zijn met de ziekte, maar deze treden niet op totdat er al significante schade aan de hersenen is opgetreden. Ook, omdat we mensen kunnen identificeren die HD zullen ontwikkelen voordat ze symptomen hebben door hun DNA te onderzoeken, willen we echt mensen behandelen met geneesmiddelen die het begin van HD vertragen terwijl mensen nog gezond zijn, in plaats van te wachten tot bewegingssymptomen optreden. Dus moeten we identificeren welke veranderingen vroeg optreden, en beslissen welke daarvan gevoelig genoeg zijn om te gebruiken als eindpunten in behandelingsstudies.

TRACK-HD

De TRACK-HD studie, met locaties in Canada, Frankrijk, Nederland en het VK, heeft als doel deze vraag te beantwoorden. Deelnemers hebben één bezoek per jaar gedurende drie jaar. Het eerste, of ‘baseline’, bezoek voor elke patiënt vond plaats tussen januari en augustus 2008. De eerste follow-up bezoeken waren tussen januari-augustus 2009. Deze studie is vergelijkbaar met de PREDICT-HD studie, maar is meer ontworpen als een geneesmiddelenstudie. Dit betekent dat het ontworpen is om korter te zijn (3 jaar), en alleen te kijken naar symptomen die veranderen gedurende deze periode. Omdat geneesmiddelenstudies erg duur zijn om uit te voeren, zullen ze waarschijnlijk van korte duur zijn, en op sommige manieren is TRACK-HD als een ‘droogloop’ voor deze latere studies.

De resultaten van de eerste twee beoordelingen zijn zojuist gepubliceerd in het tijdschrift The Lancet Neurology.

Baseline verschillen en de behoefte aan longitudinale gegevens

Het baseline bezoek voor TRACK-HD werd uitgevoerd om te kijken naar verschillen tussen mensen die de HD-mutatie dragen in verschillende stadia, en tussen degenen met de mutatie en controleproefpersonen zonder deze. Studies hebben al zulke veranderingen aangetoond, dus het was belangrijk voor de TRACK-HD studie om die effecten in meer detail te meten. Ook, omdat HD vele jaren of decennia duurt om zich te ontwikkelen, kunnen verschillen gezien bij HD-patiënten groot lijken bij de baseline maar eigenlijk te wijten zijn aan zeer langzame veranderingen die plaatsvinden over een lange tijd. Dit soort verschillen zouden slechte eindpunten zijn voor een geneesmiddelenstudie, omdat de verandering in de volgende jaren zeer klein en moeilijk te meten zal zijn. De TRACK-HD baseline gegevens werden gepubliceerd in 2009, en toonden een aantal belangrijke verschillen aan bij HD-mutatiedragers en patiënten.

Categorieën van studie: hersenbeeldvorming, cognitief, motorisch en psychiatrisch

Wat zijn deze ‘veranderingen’? De TRACK-HD studie voert een groot aantal metingen uit op elke proefpersoon. Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) legt een gedetailleerd driedimensionaal beeld vast van de hersenen van elke proefpersoon. Motorische (bewegings)symptomen worden op een aantal manieren gemeten, inclusief high-tech oogbewegingsvolging en andere geavanceerde tools. Een aantal tests zijn ontworpen om de intellectuele (of ‘cognitieve’) functie van proefpersonen te testen, en hun emotionele welzijn. Ten slotte zijn er een aantal beoordelingsschalen die gebruikt zijn door artsen om tekenen van HD te scoren, en deze werden ook gemeten, waardoor de TRACK-HD wetenschappers hun informatie konden vergelijken met oudere studies. Dit zijn veel tests, en TRACK-HD deelnemers verdienen felicitaties voor hun bijdrage aan de hele HD-gemeenschap.

Meest gevoelige metingen

Het hebben van de baseline gegevens voor elke proefpersoon liet de wetenschappers in TRACK-HD kijken naar de verandering van elke meting gedurende het eerste jaar. Van de tientallen metingen die gedaan werden, waren die afgeleid van hersenbeeldvorming het meest gevoelig. Het analyseren van veranderingen in honderden driedimensionale beelden is moeilijk, dus TRACK-HD wetenschappers gebruikten drie volledig verschillende technieken om er zeker van te zijn dat veranderingen die ze waarnamen niet te wijten waren aan technische problemen. De antwoorden die ze ontvingen van elke techniek kwamen zeer goed overeen met elkaar, wat ons vertrouwen geeft dat ze echte veranderingen in de hersenen meten.

Het volume van de hele hersenen neemt sneller af bij mensen die de HD-mutatie dragen, hoewel het ook krimpt gedurende een jaar bij mensen zonder de HD-mutatie. Specifieke gebieden van de hersenen waarvan bekend is dat ze zeer gevoelig zijn voor HD, genaamd de caudate en putamen, degenereerden nog sneller bij mensen die de HD-mutatie dragen. De studie vond ook vroege verliezen van de witte stof van de hersenen, wat belangrijk spul is omdat het de ‘bedrading’ van de hersenen is.

Sommige tests van intellectuele functie waren slechter bij HD-mutatiedragers, vooral een cirkel-traceertest. Deze eenvoudige taak vereiste dat proefpersonen nauwkeurig een cirkel traceerden op een computerscherm, wat goede fijne controle van bewegingen vereist. Prestatie op deze taak degenereerde bij bijna alle groepen mensen die de HD-mutatie dragen, inclusief mensen enkele jaren voor verwacht begin van symptomen. Een aantal andere cognitieve functietests gebruikt in HD-studies veranderden niet genoeg gedurende een jaar om nuttig te zijn in een korte geneesmiddelenstudie bij pre-symptomatische HD-mutatiedragers.

Moeilijk emotioneel gedrag, inclusief prikkelbaarheid en apathie, kwam vaker voor bij HD-mutatiedragers bij het baseline bezoek. Maar, volgens de follow-up studie, veranderden deze symptomen niet erg veel in één jaar. Dit soort metingen zijn misschien geen goede basis voor een korte-termijn geneesmiddelenstudie. Dit is interessant, omdat het impliceert dat sommige symptomen van HD, zoals prikkelbaarheid en apathie, zich zeer langzaam ontwikkelen terwijl andere veranderingen plotselinger kunnen zijn.

Power analyse en de toekomst

Van de tientallen metingen voor elke TRACK-HD patiënt was het verlies van weefsel in het caudate gebied van de hersenen de duidelijkste verandering die waargenomen werd. Dit verlies van weefsel was consistent hoger in elke groep HD-mutatiedragers die waargenomen werd, zelfs degenen jaren voor verwachte motorische symptomen van HD. Deze informatie stelt de wetenschappers die deze studie uitvoeren in staat om te suggereren dat het meten van het volume van dit hersengebied een goed eindpunt zou kunnen zijn voor een geneesmiddelenstudie bij HD.

Hoe zou een studie die deze informatie gebruikt eruit zien? Hoeveel mensen zouden moeten deelnemen om er zeker van te zijn dat de studie conclusieve informatie gaf? Met behulp van de waargenomen veranderingen kunnen de TRACK-HD wetenschappers berekenen hoe groot een studie zou moeten zijn om conclusieve informatie te geven. Om dit te doen, moeten we schatten hoe effectief ons geneesmiddel zou zijn. Als het geneesmiddel het verlies van caudate volume met 20% zou vertragen, zouden we 354 patiënten nodig hebben die geneesmiddel nemen, en 354 patiënten die een placebo, of controlesubstantie nemen. Dit aantal patiënten geeft ons genoeg informatie om te bepalen of het geneesmiddel werkte. Een krachtiger geneesmiddel dat 40% van caudate krimp zou voorkomen zou slechts 89 patiënten nodig hebben die geneesmiddel nemen en 89 patiënten die placebo nemen.

Dit is hoopvol nieuws, omdat de HD-gemeenschap heeft aangetoond dat het geneesmiddelenstudies kan vullen met dit soort aantallen. Bijvoorbeeld, een lopende studie van coënzym Q10 heeft 608 deelnemers en CREST-E test creatine bij 650 mensen. TRACK-HD biedt hoop dat, als we het juiste geneesmiddel kunnen vinden, we het succesvol zullen kunnen testen.

Meer informatie

• Artikel in Brain Research Bulletin dat beschrijft hoe MRI-veranderingen nuttig kunnen zijn om te voorspellen wanneer een persoon HD-symptomen zal krijgen (volledige artikel vereist betaling of abonnement)
• Nature Medicine artikel door Chen (2000) over minocycline dat HD-muizen beschermt tegen schade (volledige artikel vereist betaling of abonnement)
• Artikel door Stack (2006) over minocycline-behandeling bij HD-muizen (volledige artikel vereist betaling of abonnement)
• PREDICT-HD, een andere grote biomarker-studie die gaande is bij HD