Rood licht, groen licht: hoe de ZvH genetische stoplichten beïnvloedt
De ZvH verstoort genetische “verkeerslichten”, waardoor genen groen blijven terwijl ze eigenlijk rood zouden moeten zijn. Deze genetische verkeersopstoppingen kunnen de veroudering van hersencellen versnellen en defecte verkeersagenten slagen er niet in de chaos te stoppen. Wat betekent dit voor de Ziekte van Huntington?
Caution: Automatic Translation – Possibility of Errors
To disseminate HD research news and trial updates to as many people as possible as quickly as possible, this article has been automatically translated by AI and has not yet been reviewed by a human editor. While we strive to provide accurate and accessible information, AI translations may contain grammatical errors, misinterpretations, or unclear phrasing.For the most reliable information, please refer to the original English version or check back later for the fully human-edited translation. If you notice significant issues or if you are a native speaker of this langage and would like to help with improving accurate translations, please feel free to reach out on editors@hdbuzz.net
Bij de Ziekte van Huntington (HD) gaat veel aandacht uit naar de genetische verandering die HD veroorzaakt, maar nieuw onderzoek schijnt een licht op iets anders – ons epigenoom. Het woord betekent letterlijk “boven” het “genoom”, of boven de genetische code. Het is een laag van chemische markeringen die aan genen worden toegevoegd om hun activiteit te reguleren. Zie het epigenoom als een verkeersregelaar voor onze genen. Het is verantwoordelijk voor de beslissing wanneer een gen moet “gaan” (geactiveerd worden) of “stoppen” (stil blijven). Als er dingen misgaan, zoals bij HD, gaat dat verkeerssysteem kapot.
Genetische stoplichten
Stel je een druk kruispunt voor – het verkeer wordt zorgvuldig geregeld met verschillende gekleurde lichten die bestuurders vertellen wanneer ze moeten stoppen en wanneer ze moeten gaan. Als een stoplicht geel wordt, weten bestuurders dat het licht in een overgangsfase zit tussen het laten gaan van die auto’s en het zeggen dat ze moeten stoppen. Deze gele lichten zijn vergelijkbaar met wat wetenschappers “bivalente” tekens noemen.
Afbeelding credit: Aayush Srivastava
Bivalente genen dragen tegelijkertijd zowel activerende signalen (het groene licht) als onderdrukkende signalen (het rode licht) – zoals een geel stoplicht. Dit zorgt ervoor dat het gen klaar is om snel aan te gaan als dat nodig is, maar ook om uit te blijven als dat niet nodig is. Bij HD gaat er iets mis met deze bivalente markeringen.
Vast op groen
Een verrassende bevinding van dit nieuwe werk, onder leiding van Karine Merienne van de Universiteit van Straatsburg in Frankrijk, is dat bepaalde genen die normaal gesproken “uitgeschakeld” zijn, “aan” blijven staan in de neuronen van muizen die model staan voor HD. Het repressieve signaal (het “rode licht”) gaat verloren en het gen wordt eerder aangezet, alsof het groene licht blijft branden. Dit betekent dat genen die over het algemeen rustig blijven in hersencellen geactiveerd kunnen worden wanneer dat niet zou moeten, wat mogelijk schade aan het neuron kan veroorzaken.
Die vastzittende groene signalen vinden plaats in genen die betrokken zijn bij de vroege ontwikkeling van de hersenen. Dit zijn genen die helpen bepalen hoe een neuron zich ontwikkelt en wat voor soort neuron het wordt. In hersenen zonder HD worden deze genen uitgeschakeld nadat de hersenen zich hebben ontwikkeld, maar bij HD lijken ze langer actief te zijn.
Dit is vergelijkbaar met wat anderen onlangs hebben gevonden, met gegevens die suggereren dat HD kan leiden tot genetische veranderingen die ervoor zorgen dat bepaalde hersencellen hun identiteit verliezen, door genen uit te schakelen die hen helpen definiëren als unieke soorten neuronen. Tot nu toe wisten we niet precies hoe dit zou kunnen gebeuren.
“Zie het epigenoom als een verkeersregelaar voor onze genen. Het is verantwoordelijk voor de beslissing wanneer een gen moet” gaan “(geactiveerd worden) of” stoppen “(stil blijven). Als er dingen misgaan, zoals bij HD, gaat dat verkeerssysteem kapot.”
De veranderingen die Karine’s team vaststelde, werden gezien in muizen met HD, waar ontwikkelingsgenen – belangrijke spelers in de ontwikkeling van de hersenen – werden geactiveerd in volwassen neuronen. Deze aanhoudende groene verkeerssignalen kunnen ze toegankelijker maken voor activering, wat volgens de onderzoekers kan bijdragen aan problemen in het functioneren van neuronen.
“Verkeersagenten
Er zijn speciale moleculaire machines in de cel die dit proces normaal gesproken in toom houden, waarvan er twee PRC1 en PRC2 heten. Deze complexen werken als verkeersagenten en zorgen ervoor dat genen in hun juiste banen blijven – sommige genen moeten uit blijven en andere moeten op het juiste moment aan gaan. PRC1 en PRC2 helpen meestal het “rode licht” te handhaven door repressieve markeringen op genen te plaatsen, waardoor ze stil blijven.
Maar in HD lijkt het alsof deze verkeersagenten worden overrompeld. Het “rode licht” werkt niet meer goed en de genen die stil zouden moeten blijven (de ontwikkelingsgenen) krijgen groen licht om aan te gaan. Dit leidt ertoe dat die genen actief zijn wanneer ze dat niet zouden moeten zijn, waardoor de neuronen zich ongepast zouden kunnen gedragen.
Onderzoekers hebben ontdekt dat PRC1 niet alleen zijn onderdrukkende eigenschappen verliest, maar dat de eiwitten die het nodig heeft om te werken ook worden vervangen door minder volwassen versies. Zie het als verkeersagenten die worden vervangen door groentjes die niet zo goed zijn in het regelen van het verkeer. Deze verschuiving zou een belangrijke reden kunnen zijn waarom PRC1 minder effectief is in het stoppen van de activering van ontwikkelingsgenen in het muismodel van HD.
Afbeelding credit: wirestock
Een bouwwoede voor verkeer
Een van de interessantste bevindingen is dat deze verstoring niet in één keer optreedt – het wordt met de tijd erger. Naarmate de HD-muizen ouder worden, worden steeds meer genen verkeerd geactiveerd. Het is alsof de “groene lampjes” blijven branden, terwijl de “rode lampjes” blijven uitvallen. De onderzoekers suggereren dat deze progressieve afbraak van genetische verkeersregulatie ervoor kan zorgen dat de neuronen veel sneller verouderen dan ze zouden doen in een brein zonder HD. Het is alsof de cellen op genetisch niveau sneller “verouderen”, wat de oorzaak kan zijn van een eerdere achteruitgang in hun functie.
Onderzoekers volgden deze veranderingen bij muizen met HD en ontdekten dat na verloop van tijd het aantal genen met veranderde epigenetische markeringen bleef toenemen. Ze zagen met name dat ontwikkelingsgenen actiever werden naarmate de muizen ouder werden. Bovendien zagen ze dit effect specifiek in neuronen in het striatum, het deel van de hersenen dat het meest is aangetast bij HD.
In deze cellen namen de epigenetische markeringen die deze genen normaal gesproken in toom houden af, terwijl de markeringen die aangeven dat ze geactiveerd worden juist toenamen. Het is alsof de remmen het laten afweten en het gaspedaal op de vloer blijft hangen – zo’n hectische rijstijl zou de meeste mensen snel oud maken!
Het verkeerssysteem repareren
“Een verrassende bevinding van dit nieuwe werk, geleid door Karine Merienne van de Universiteit van Straatsburg in Frankrijk, is dat bepaalde genen die normaal gesproken” uitgeschakeld “zijn,” aan “blijven staan in de neuronen van muizen die model staan voor HD.”
Als we begrijpen hoe deze epigenetische veranderingen bijdragen aan de ziekte van Huntington, biedt dat spannende mogelijkheden voor nieuwe behandelingen in de toekomst. Als we manieren kunnen vinden om de storing in de PRC1- en PRC2-functie te corrigeren, of om de balans tussen het rode en het groene licht op het niveau van genregulatie te herstellen, kunnen we de progressie van de ziekte misschien vertragen.
Therapieën zouden zich bijvoorbeeld kunnen richten op het herstellen van het verlies van repressieve markeringen, waardoor het “rode licht” wordt hersteld en ontwikkelingsgenen niet op de verkeerde manier worden ingeschakeld. Andere behandelingen zouden zich kunnen richten op de schakelaar in PRC1 eiwitten, om ervoor te zorgen dat de “volwassen” verkeersagenten op hun plaats staan en de genen onder controle houden.
Bovendien zouden therapieën die de versnelde veroudering van neuronen tegengaan de hersenen kunnen beschermen tegen de schade die deze epigenetische veranderingen veroorzaken. Door het “epigenetische verouderingsproces” te vertragen, kunnen we misschien voorkomen dat hersencellen hun functie te snel verliezen.
Rood licht in het verschiet?
De ontdekking van versnelde epigenetische veroudering bij HD geeft ons een nieuwe kijk op de ziekte en biedt hoop op nieuwe behandelstrategieën. Door de rol van bivalente promotors en de slecht functionerende PRC1- en PRC2-complexen te begrijpen, zouden onderzoekers kunnen ontdekken hoe neuronen in HD voortijdig verouderen en hun functie verliezen.
Deze nieuwe kennis verbetert niet alleen ons begrip van hoe de ziekte zich ontwikkelt, maar opent ook de mogelijkheid van therapieën die de onderliggende epigenetische veranderingen kunnen aanpakken. Hoewel er nog veel te leren valt, betekenen deze bevindingen een belangrijke stap voorwaarts in de zoektocht naar manieren om de ZvH af te remmen.
Meer informatie
For more information about our disclosure policy see our FAQ…
