November 2025: Deze maand in Huntington-onderzoek

Welkom terug bij de maandelijkse HDBuzz onderzoeksroundup! November was een drukke maand, met nieuwe ontwikkelingen in alles van gentherapie en stamcellen tot DNA-reparatie, genetische modificatoren en eiwitvouwing. Hier is een vriendelijke gids voor wat wetenschappers deze maand hebben geleerd, waarom het belangrijk is, en wat het zou kunnen betekenen voor de toekomst van Huntington-onderzoek en -behandeling.

uniQure en FDA niet langer op één lijn over goedkeuringsroute voor AMT-130

Het meest nauwlettend gevolgde HD-gentherapieprogramma, uniQure’s AMT-130, stuitte op een aanzienlijke regelgevende hobbel toen uniQure een persbericht deelde waarin ze stelden dat ze niet langer op één lijn zitten met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Hoewel het bedrijf had gehoopt een “externe controlegroep” (gegevens uit registers zoals Enroll-HD) te gebruiken om hun goedkeuringsaanvraag te ondersteunen, zegt de FDA dat ze deze aanpak niet zullen accepteren.

Dit betekent niet dat de data van de AMT-130 klinische studie die vorige maand werden gedeeld niet kloppen. Maar het betekent wel dat de FDA wil dat uniQure meer traditionele vergelijkingsdata gebruikt voordat ze verder gaan met een mogelijke goedkeuring. Regulatoire strategie kan een tijdlijn veranderen, zelfs wanneer de wetenschap veelbelovend lijkt.

Dit is een herinnering dat wetenschappelijke vooruitgang en regulatoire vooruitgang niet altijd op dezelfde snelheid bewegen. Gentherapieën voor HD, zoals AMT-130, zijn nog steeds veelbelovend, maar het pad naar goedkeuring zou langer kunnen duren of nieuwe soorten bewijs kunnen vereisen.

SOM3355 beweegt richting een Fase 3-studie

In positiever nieuws ontving SOM3355, een geneesmiddel dat oorspronkelijk was ontwikkeld voor andere neurologische aandoeningen, bemoedigende regelgevende signalen van zowel het Europees Geneesmiddelenbureau als de Amerikaanse FDA. Een fase 3 klinische studie is nu in voorbereiding. SOM3355 is geen ziektemodificerende therapie; in plaats daarvan richt het zich op symptomen, waarbij het mogelijk bewegingsmoeilijkheden, gedrag of stemming aanpakt.

Terwijl de zoektocht naar ziekte-modificerende behandelingen doorgaat, kunnen symptoom-gerichte medicijnen een onmiddellijk verschil maken in de levenskwaliteit voor mensen met HD. Als de Fase 3-resultaten positief zijn, zou SOM3355 een waardevolle nieuwe optie kunnen worden voor het behandelen van HD-symptomen.

Een “tandenfee” stamceltherapie begint vroege klinische tests

Een kleine klinische studie testte een nieuwe aanpak: het infuseren van mensen met HD met tandpulp stamcellen verkregen uit menselijke tanden. De behandeling was veilig, en sommige deelnemers vertoonden kleine verbeteringen op klinische metingen. Maar de studie was klein, liep slechts voor een relatief korte tijd, en de onderliggende biologie van de redenering voor hoe deze aanpak zou kunnen werken blijft onzeker.

Het is een bemoedigend teken dat onderzoekers gedurfde en diverse ideeën verkennen, maar de HD-gemeenschap zou voorzichtig moeten blijven. Grotere, gecontroleerde studies zijn nodig voordat conclusies getrokken kunnen worden over of deze therapie echt kan helpen.

Intermediaire CAG-herhalingen gedragen zich meer als HD dan ooit gedacht

Wetenschappers namen een diepgaande kijk op “intermediaire” CAG-herhalingen; CAG-aantallen die onder de traditionele ziektedrempel vallen maar boven de typische “normale” bereiken. Met behulp van ultragevoelige methoden ontdekten ze dat zelfs deze intermediaire allelen somatische expansie kunnen ondergaan, hetzelfde DNA-instabiliteitsproces dat HD-aanvang en progressie aandrijft.

Verrassend voorspelde deze expansie niet netjes symptomen of ziekte. Mensen met vergelijkbare herhalingsinstabiliteit verschilden sterk in klinische uitkomsten. Dit ondersteunt het idee dat HD-risico op een spectrum bestaat. CAG-lengte is belangrijk, maar het is geen lot, en DNA-reparatie, genetische modificatoren en andere biologische factoren zouden dat risico aanzienlijk kunnen verschuiven.

Het kraken van de structuur van DNA-reparatie: MutSβ in de schijnwerpers

Herhalingsexpansie in HD wordt sterk beïnvloed door DNA-mismatch reparatie, het systeem dat cellen gebruiken om fouten in DNA-kopiëring te repareren. Onderzoekers hebben nieuwe hoge-resolutie structuren van MutSβ onthuld, een van de belangrijkste reparatiecomplexen betrokken bij CAG-herhalingsinstabiliteit.

Deze structuren tonen hoe MutSβ DNA-lussen herkent en bindt (inclusief die gevormd door herhaalde CAG-sequenties), en ze geven hints waarom zijn activiteit soms dingen erger maakt in plaats van beter. Het begrijpen van deze moleculaire machines zou wetenschappers kunnen helpen therapieën te ontwerpen die somatische expansie vertragen of voorkomen, mogelijk de aanvang uitstellen of progressie vertragen voor mensen met HD.

Een kleine genetische aanpassing die de opruimploeg van de cel versterkt

Een nieuw geïdentificeerde genetische variant kan helpen de aanvang van HD te vertragen door de recycling- en opruimroutes van de cel op te voeren, vooral autofagie, het systeem dat cellen gebruiken om beschadigde eiwitten en afval te verwijderen. Dit is onderdeel van een groeiende golf van onderzoek die laat zien dat genetische modificatoren (genen anders dan HTT) symptomen kunnen versnellen of vertragen.

Modificatoren herschrijven het verhaal van HD. Zelfs mensen met dezelfde CAG-herhalingslengte kunnen dramatisch verschillende aanvangstijden tonen. Het begrijpen van deze modificatoren zou onderzoekers ooit kunnen helpen behandelingen te ontwerpen die hun beschermende effecten nabootsen.

Het ontwarren van eiwitvouwing in HD

Uitgebreid huntingtin-eiwit kan verkeerd vouwen en schadelijke aggregaten vormen, maar de details van dit proces zijn notoir moeilijk vast te pinnen geweest. Nieuwe structurele biologietools geven onderzoekers een helderder beeld van hoe het uitgebreide eiwit verkeerd vouwt, en hoe die verkeerde vouwing tot toxiciteit leidt.

De metafoor in de titel van het artikel vat het goed samen: stel je voor dat je een shirt probeert te vouwen dat plotseling mouwen heeft die drie keer langer zijn dan verwacht. Beter begrip van verkeerde vouwing opent de deur naar nieuwe strategieën, moleculen die huntingtin stabiliseren, aggregatie voorkomen, of cellen helpen verkeerd gevouwen eiwitten efficiënter op te ruimen.

Wat we deze maand hebben geleerd

Doorheen november’s artikelen komen verschillende thema’s naar voren:

1. Risico en progressie zijn genuanceerd

Intermediaire CAG-allelen en genetische modificatoren tonen dat HD misschien complexer is dan een enkele genetische verandering.

2. DNA-reparatie blijft een belangrijke drijver van HD-biologie

Meerdere studies wijzen naar somatische herhalingsexpansie als een centrale speler, een doelwit voor toekomstige therapieën.

3. Ontdekkingswetenschap bloeit

Van hoge-resolutie eiwitstructuren van genetische varianten, basisonderzoek blijft de moleculaire fundamenten van HD onthullen.

4. Klinische innovatie wordt breder

Gentherapie, kleine moleculen en zelfs stamcelbenaderingen worden allemaal verkend, elk met zijn eigen uitdagingen en kansen.

5. Regulator-industrie afstemming is belangrijk

Het AMT-130-verhaal toont dat zelfs veelbelovende wetenschap hobbels kan tegenkomen. Geduld en volharding zijn onderdeel van vooruitgang.

Vooruitkijkend

Terwijl 2025 ten einde loopt, is HD-onderzoek actiever, meer interdisciplinair en meer wereldwijd verbonden dan ooit. Of het nu genetische modificatoren, nieuwe medicijndoelwitten of volgende-generatie klinische studies zijn, momentum bouwt zich op aan vele fronten tegelijk op.

Blijf op de hoogte voor de HDBuzz eindejaarsreview, waar we de belangrijkste HD-onderzoeksverhalen van 2025 zullen samenvatten, en vooruitkijken naar wat er hierna komt.