Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2026 – Dag 2

Groeten vanaf dag 2 van de CHDI HD Therapeutics Conference! HDBuzz blijft samenvattingen geven van de boeiende presentaties van Huntington-wetenschappers die vanuit de hele wereld in Palm Springs zijn samengekomen. De sessies van vandaag waren gericht op onderzoek dat probeert te begrijpen wat de ziekte van Huntington (HD) drijft, waarbij nieuwe hulpmiddelen en technologieën worden gebruikt om de gedetailleerde moleculaire veranderingen te verkennen die optreden tijdens het verloop van de ziekte. De sprekers bespraken nieuwe manieren om naar grote hoeveelheden data te kijken en methodologieën die ons in staat stellen dieper in de genetica en biologie te duiken.

De biologie van Huntington ontrafelen

Nat Heintz – hoe epigenetica genetische aan/uit-schakelaars en somatische expansie aanstuurt

Als eerste was Nat Heintz van de Rockefeller University in New York aan de beurt. Zijn onderzoeksteam richt zich op het begrijpen van de details van somatische expansie, het proces waarbij het aantal CAG-herhalingen in het HTT-gen langer wordt in sommige celtypen naarmate mensen met Huntington ouder worden.

Het team van Nat bestudeert de hersenen van mensen die aan de ziekte van Huntington zijn overleden. Eerder presenteerde zijn team gegevens waaruit bleek dat somatische expansies specifiek optreden in cellen die ziek worden. Wat echter merkwaardig is, is dat ze ook expansies zien in andere cellen die relatief gezond blijven.

Dit is raadselachtig, omdat het suggereert dat somatische expansie misschien niet de belangrijkste reden is dat cellen ziek worden bij Huntington. Biologie is ingewikkeld, dus onze eenvoudige modellen van hoe dingen werken gaan niet altijd op wanneer we in de gegevens van echte mensen met Huntington duiken.

Nu bestudeert zijn team hoe epigenetica de somatische expansie zou kunnen beïnvloeden. Epigenetica is een beetje als de controlekamer voor ons genetisch materiaal; het helpt bepalen welke genen aan- en uitgeschakeld worden, in welke cellen, op welke tijdstippen en onder verschillende omstandigheden of stressfactoren.

Een observatie die ze hebben gedaan is dat de DNA-reparatiemachine MutS Beta(β), waar we in de middag van dag 1 over hoorden, in hogere concentraties lijkt voor te komen in celtypen met meer somatische expansie, ongeacht of de cellen wel of niet afsterven door de ziekte.

Het team van Nat onderzoekt nu andere genen waarvan de aan-uit-schakelaars veranderen bij verschillende niveaus van somatische expansie. Dit kan helpen bij het identificeren van genen die somatische expansie aansturen en zou kunnen verklaren waarom sommige cellen ziek worden terwijl andere het beter doen.

Epigenetische controle over welke genen aan- of uitgeschakeld worden, kan gebeuren via chemische versieringen van het DNA zelf. Deze versieringen kunnen ook voorkomen op histonen, eiwitten die fungeren als naaigarenspoeltjes waar ons DNA in de celkern omheen gewikkeld zit om het veilig en compact te houden. Het team van Nat brengt deze chemische modificaties in kaart in verschillende Huntington-systemen.

Begrijpen hoe deze genen aan- of uitgeschakeld worden, kan ons aanwijzingen geven over hoe we ze bewust kunnen controleren. De hoop is dat we de genen die schadelijke somatische expansie veroorzaken kunnen uitschakelen, of de genen die dit voorkomen kunnen inschakelen.

Een ander belangrijk aandachtspunt voor het team van Nat is begrijpen waarom het verlengde HTT-eiwit giftig is in sommige delen van de hersenen, maar minder in andere weefsels of organen. Iemand die het gen voor Huntington draagt, maakt in elke cel van zijn lichaam gedurende zijn hele leven het verlengde HTT-eiwit aan, dus waarom beïnvloedt dit de hersenen zo sterk, en meestal pas op latere leeftijd?

Het blijkt dat sommige schakelaars die genen aan- of uitzetten zelf anders worden aangestuurd in cellen die het verlengde HTT-gen bevatten. Het team denkt dat dit wordt veroorzaakt door verschillende chemische versieringen op het DNA die zij hebben waargenomen.

Er zijn allerlei coole computeranalyses die echt in deze superrijke datasets kunnen duiken om nieuw inzicht te verschaffen in deze drijfveren van Huntington. Nat wijst op werk van het Cristea-lab aan Princeton, waaruit blijkt dat HTT zelf optrekt met eiwitten die de processen kunnen beïnvloeden die de genniveaus reguleren.

Eén aanjager van dit proces is MED15, een eiwit gecodeerd door een gen waarvan eerder is aangetoond dat het het tijdstip beïnvloedt waarop Huntington-symptomen verschijnen. Tegelijkertijd lijken veranderingen in de chemische versieringen van het DNA een groot effect te hebben.

Omdat hij veranderingen ziet in de chemische modificaties van het DNA in specifieke cellen, vooral de meest kwetsbare, stelt Nat deze ideeën voor als een nieuw model voor hoe de ziekte van Huntington gedreven zou kunnen worden.

Deze gedetailleerde moleculaire inzichten in wat Huntington bij mensen zou kunnen drijven, zijn alleen mogelijk dankzij de royale en onbaatzuchtige donaties van hersenen van overleden personen. Dit zijn onschatbare bronnen voor onderzoekers, zoals Nat, om echt te ontrafelen hoe de ziekte precies werkt.

Steve McCarroll – een tikkende DNA-klok

De volgende spreker is Steve McCarroll van de Harvard Medical School. Het team van Steve is ook geïnteresseerd in het begrijpen van somatische expansie in menselijk Huntington-hersenweefsel. Ze proberen de “trigger” te vinden die zou kunnen leiden tot de cascade van schadelijke gebeurtenissen die uiteindelijk het verlies van neuronen veroorzaken.

Steve legt uit hoe ze keken naar de CAG-lengte in individuele cellen van donorhersenen, en ontdekten dat veranderingen in welke genen aan- of uitgeschakeld worden extreem worden zodra de CAG-herhalingen een bepaalde lengte overschrijden.

Steve stelde eerder een drempel voor van 150 CAG-herhalingen voor het moment waarop dingen echt mis lijken te gaan en niet meer goed werken in hersencellen met Huntington. Ze noemen dit het “tikkende DNA-klok”-model, wat behoorlijk controversieel was toen het drie jaar geleden voor het eerst op deze bijeenkomst werd voorgesteld!

Het voorstellen van controversiële ideeën of modellen is eigenlijk een belangrijk onderdeel van het wetenschappelijke proces en we hebben geluk dat er super slimme mensen met uiteenlopende meningen werken aan het oplossen van de uitdagingen in het Huntington-onderzoek. Wetenschappers houden van discussie en onenigheid – dat is hoe we tot consensus komen!

In dit model definieert het team van Steve verschillende fasen van Huntington die volgens hen de gegevens en observaties uit hun onderzoek naar Huntington-hersenen het best verklaren. Ze denken dat expansies eerst langzaam beginnen en snel toenemen naarmate er meer CAG-herhalingen worden toegevoegd.

Deze modellen en tijdlijnen kunnen wetenschappers helpen theorieën over het verloop van de ziekte in kaart te brengen. Dit kan toekomstige klinische beslissingen ondersteunen over welke interventies op welk moment het beste zouden kunnen werken.

Hoewel het striatum (in het midden van de hersenen) de regio is die het meest wordt aangetast bij Huntington, wordt een andere regio, de cortex (de buitenste rimpelige laag), ook beïnvloed. Het team van Steve vraagt zich af of somatische expansie in verschillende hersengebieden dezelfde effecten heeft.

Het team van Steve duikt er op een heel gedetailleerd niveau in en stelt niet alleen vragen over de locatie, maar ook over welke celtypen precies worden aangetast – ze hebben ZOVEEL DATA verzameld! Hij kan zien dat verschillende cellen heel verschillende trajecten doorlopen tijdens de ziekte en verschillende mate van somatische expansie vertonen.

Hun model, gebaseerd op al deze gegevens, suggereert dat neuronen eerst een zeer langzame expansie ervaren, gevolgd door een versnelling, waarna het mis begint te gaan voor deze neuronen. Na het ingaan van deze giftige fase kan de somatische expansie vervolgens hyper-versnellen.

In dit stadium worden de cellen doodziek omdat genen die aan zouden moeten staan uit staan, en genen die uit zouden moeten staan aan staan. Hierdoor verliezen de cellen hun “identiteit”, de genen die hen tot hun unieke celtype maken. Wanneer die enorme veranderingen optreden, kunnen de cellen niet overleven.

Er zijn echter wel wat problemen met dit model. Eén daarvan is dat mensen met een zeldzame vorm van het HTT-gen, waarbij de DNA-lettercode een onderbreking in de herhaling mist, tot wel 10 jaar eerder symptomen krijgen dan voorspeld.

Hoewel zeldzaam, kunnen kleine veranderingen in de genetische code binnen het HTT-gen invloed hebben op de vraag of een individu meer of minder somatische expansie vertoont.

Het team van Steve vroeg zich af of de giftigheid misschien eerder optreedt bij mensen met dit type HTT-gen. Of misschien worden de genschakelaars anders aan- of uitgezet, of volgt de somatische expansie niet hetzelfde pad. Maar ze konden niet veel vinden om de gegevens te verklaren.

De enorme hoeveelheid gegevens stelt hen in staat om andere bevindingen en vragen op te volgen, zoals hoe de CAG-herhaling samenwerkt met andere stukken DNA binnen het HTT-gen. Dit soort grote datasets van mensen die de ziekte van Huntington hadden, zijn onschatbaar voor het genereren van ideeën die ons dichter bij behandelingen brengen.

Bogdan Bintu – krachtige microscopie voor het visualiseren van genetische aan-uit-schakelaars

De laatste presentatie van de ochtend was van Bogdan Bintu van de University of California San Diego. Bogdan begon door het publiek te vertellen hoeveel hij houdt van het bouwen van microscopen!

Zijn microscopen stellen wetenschappers in staat om precies te zien welke genen in specifieke cellen zijn ingeschakeld, door plakjes van de hersenen te observeren. Dit wordt ruimtelijke transcriptomica genoemd, een chique term voor het maken van een visuele kaart van het transcriptoom (de volledige inhoud van genen die worden omgezet in RNA-boodschappen).

Meestal zijn gegevens over de hersenen afkomstig van cellen die uit elkaar zijn gehaald en losgemaakt van de weefselstructuren die ze vormen. Bogdan kan in plaats daarvan de hersenstructuren behouden en precies zien waar alles gebeurt in verschillende lagen, terwijl hij veel rijkere datasets verzamelt met meer informatie en detail.

Met de zelfgebouwde microscopen kan Bogdan bestuderen hoe het HTT-eiwit giftige klonters vormt in de hersenen, en dat combineren met details over somatische expansie en welke genen aan- en uitgeschakeld zijn, allemaal weergegeven op een gedetailleerde kaart.

Het team van Bogdan kan deze informatie gebruiken om te ontdekken welke cellen verloren gaan in de Huntington-hersenen vergeleken met hersenen gedoneerd door mensen zonder de ziekte. Bogdan en zijn team kunnen hun platform gebruiken om echt diep in te zoomen op welke celtypen en hersenlagen het meest worden aangetast – heel cool!

Vervolgens probeerden ze te achterhalen waarom sommige cellen wel worden aangetast en andere niet. Zou dit te maken kunnen hebben met de niveaus van het HTT-gen zelf? Hoewel dat volkomen logisch zou zijn geweest, is de biologie zelden zo eenvoudig. Zieke cellen kwamen niet overeen met de niveaus van huntingtine, noch met de hoeveelheid giftige HTT-eiwitklonters.

Het team van Bogdan heeft een manier gevonden om het aantal CAG-herhalingen van het HTT-gen in individuele cellen te schatten en dit terug te koppelen naar de locatie van elke cel in de hersenen – wauw! Hiermee kunnen ze somatische expansie binnen individuele cellen matchen en volgen welke cellen uitbreiden en waar ze zich precies in de hersenen bevinden.

Ze ontdekten dat de grotere CAG-expansies worden gevonden in de ziekste Huntington-hersencellen. Deze grote expansies kwamen ook overeen met meer HTT-eiwitklonters in de cellen. In tegenstelling hiermee leken de cellen met de meest extreme expansies echter minder klonters te hebben. Hoewel dit een beetje verwarrend is, lijkt het te wijzen op een sleutelrol voor CAG-expansies in de gezondheid van hersencellen.

Bogdan is ook geïnteresseerd in hoe het manipuleren van de DNA-reparatiemachine hersencellen bij Huntington kan helpen of hinderen. Er zijn veel bedrijven die zich op DNA-reparatie willen richten, dus het zou erg nuttig zijn om vooraf met een gedetailleerde microscopiebenadering uit te zoeken welke impact dit op de hersenen heeft.

Carlos Sune – genen reguleren met TCERG1

Het lab van Carlos Sune is gevestigd in het Spaanse Nationale Onderzoekscentrum. Hij bestudeert genetische modificatoren van Huntington – veranderingen in de genetische letters in het genoom die kunnen beïnvloeden wanneer de tekenen en symptomen van de ziekte beginnen.

Eén van deze modificatoren heet TCERG1. Dit eiwit bestaat uit veel verschillende modules die het in staat stellen zijn werk in de cel te doen: helpen bij het aan- en uitzetten van de juiste genen en het verwerken van genetische boodschappermoleculen.

Het Huntington-veld weet al lang van TCERG1 en de rol ervan bij de ziekte; 25 jaar geleden werden er al onderzoeken gepubliceerd die een verband aantoonden. Meer recentelijk bevestigden gegevens uit genoombrede associatiestudies (GWAS) dit verband. GWAS-studies kijken naar genetische informatie van duizenden mensen met Huntington.

Interessant genoeg heeft het TCERG1-gen zelf een herhalingsstuk, en langere herhalingen worden geassocieerd met een eerder begin van de symptomen bij Huntington. Een interessant toeval, of een drijvende factor achter het verband tussen HTT en TCERG1? Carlos wil het graag uitzoeken!

TCERG1 kan worden gelokaliseerd in de celkern, waar al het genetische materiaal in de cel is georganiseerd. Het is zelfs te vinden in een van de “vloeistofachtige” (ook wel fase-gescheiden) structuren waar we het gisteren over hadden.

In dit vloeistofachtige mengsel werkt TCERG1 samen met andere moleculaire machines in de cel om specifieke genen aan te zetten en correct te verwerken. Carlos bestudeert hoe deze verschillende taken in de cel worden uitgevoerd en gecoördineerd door TCERG1.

TCERG1 is vooral belangrijk voor het reguleren van genen met een grote rol in neuronen, waarbij het helpt hun vorm te organiseren en de structuren die hen in staat stellen verbindingen te maken met andere neuronen.

Carlos brengt ook precies in kaart in welk type vloeistofachtige structuren TCERG1 wordt gevonden. Dit is belangrijk omdat verschillende vloeistofachtige compartimenten verschillende taken in de cel uitvoeren. Ze brengen ook in kaart met welke moleculaire vrienden TCERG1 optrekt en visualiseren de structuren waar ze samenkomen.

Inzoomen op genetische regulatoren zoals TCERG1 is een manier om wijdverspreide Huntington-gerelateerde veranderingen in cellen beter te begrijpen, wat mogelijk nieuwe therapeutische wegen opent om schadelijke ziektetoestanden te herstellen of om te keren.

Gene Yeo – genetische boodschappen bij veroudering en ziekte

Vervolgens horen we van Gene Yeo (een perfecte naam voor deze carrière) van de University of California, San Diego. Gene bestudeert hoe genetische boodschappermoleculen, RNA genaamd, anders worden gereguleerd in neuronen naarmate ze ouder worden.

Gene Yeo gebruikt AI-beeldgeneratie om gestreste mitochondriën te illustreren. (Hij sprak ook over het verband tussen veroudering en hersenziekten).

Gene legt uit dat RNA nooit “naakt” is in de cel. Het is altijd bekleed met andere moleculen zoals RNA-bindende eiwitten. Genen die coderen voor RNA-bindende eiwitten maken een vijfde van het genoom uit, dus ze zijn waarschijnlijk behoorlijk belangrijk.

Bij veel hersenziekten raakt de interactie tussen RNA en de bijbehorende bindende eiwitten uit balans. Sommige onevenwichtigheden verschijnen al heel vroeg in het leven of bij de geboorte, maar symptomen treden vaak pas veel later op. Gene wil weten waarom – hij bestudeert hoe veroudering en neurodegeneratie op elkaar inwerken.

Het bepalen van de “leeftijd” van cellen die in laboratoria worden gekweekt, is een complexe zaak. Als de hersencellen worden gemaakt van stamcellen, blijven ze “jong”. Om de leeftijd van de hersencellen te behouden, kunnen wetenschappers neuronen rechtstreeks maken van huidcelmonsters.

Dit is een proces dat “directe differentiatie” wordt genoemd – de huidcellen worden direct omgezet in hersencellen in plaats van ze eerst te verleiden om stamcellen te worden en ze dan weer te veranderen in hersencellen. Deze benaderingen maken gebruik van veel trucs die wetenschappers hebben ontwikkeld om cellen in verschillende typen te veranderen – heel cool!

Gene wilde weten wat de verschillen zijn in de RNA-“bekleding” van cellen die met verschillende benaderingen zijn gekweekt en verouderd. Bijvoorbeeld, in jonge neuronen bevindt een RNA-bindend eiwit genaamd TDP-43 (gezien bij ALS) zich in de celkern bij al het genetische materiaal, terwijl het in oude cellen in een ander deel van de cel terechtkomt.

Gene ontdekt dat oudere neuronen onder chronische stress lijken te staan. Ze vormen vloeistofachtige structuren die stresskorrels worden genoemd en bevatten meer plakkerige RNA-bindende eiwitten. Het is voor de oudere cellen ook moeilijker om eiwitten te maken van RNA-boodschappermoleculen.

Een andere observatie in oudere neuronen, evenals in de verouderende menselijke hersenen, is dat het RNA de neiging heeft vaker op zichzelf terug te vouwen om “dubbelstrengs” structuren te vormen. Dit is typischer voor DNA, waarbij 2 strengen aan elkaar plakken en een spiraalvormige structuur vormen. RNA wordt gewoonlijk in slechts één streng op zichzelf gevonden.

Het dubbelstrengs RNA lijkt uit de mitochondriën te lekken, de energieproducerende batterijen van de cel, en bindt zich vervolgens aan eiwitten in stresskorrels. De abnormale locatie van deze moleculen is geen goed teken.

Het lab van Gene gebruikt coole tools waarmee ze kunnen begrijpen welke eiwitten het HTT RNA-bericht binden, op zeer specifieke locaties binnen de cel. Hij denkt dat het verlengde huntingtine-RNA werkt om zijn omgeving te reorganiseren – het trekt extra eiwitten aan en maakt er een zooitje van!

Jan Fassler – gist, polyQ en Med15

De volgende was Jan Fassler van de University of Iowa. Zij bestudeert gist om een complex genaamd Mediator te begrijpen. Deze moleculaire machine helpt bepalen welke genen aan- en uitgeschakeld worden. Een belangrijk onderdeel is Med15, dat een polyQ-keten heeft (voortkomend uit de CAG-herhalingen), net als HTT. In tegenstelling tot HTT is het niet bekend welk effect de lengte van de Med15 polyQ-keten heeft. Fascinerend!!

Zoals we eerder bespraken, werd Med15 geïdentificeerd in een GWAS die hielp bij het identificeren van genetische modificatoren voor het moment waarop Huntington-symptomen zouden kunnen beginnen. Jan is benieuwd of het Mediator-complex dat Med15 bevat belangrijk zou kunnen zijn in de biologie van Huntington.

Eén idee dat Jan heeft, is dat het verlengde HTT zou kunnen interageren met Med15 en het uit de celkern zou kunnen trekken, wat een ravage aanricht in het vermogen om genen aan en uit te zetten. Een andere theorie is dat verlengd HTT de locatie van Med15 zou kunnen verstoren en het naar verschillende vloeistofachtige compartimenten van de cel zou kunnen sturen.

Met gist als modelsysteem onderzoekt Jan hoe verschillende polyQ-lengtes van het Med15-eiwit en hun interacties met het Mediator-complex de niveaus van andere actieve genen kunnen beïnvloeden.

De menselijke en gist-Med15-eiwitten verschillen, maar gist is een goed model om transcriptiefactoren te bestuderen – de eiwitten die het aan- en uitzetten van genen regelen – omdat ze er minder hebben dan zoogdieren.

In gist controleert Med15 ten minste 15% van alle genen. Het elimineren van Med15 in gist zorgt ervoor dat ze onder veel verschillende omstandigheden erg slecht groeien.

Jan liet ons alle verschillende Lego-achtige modules zien waaruit het Med15-eiwit in gist en mensen bestaat. Eén overeenkomst is dat ze beide een lang polyQ-gedeelte bevatten (net als HTT) en de neiging hebben om nogal slappe, ongestructureerde vormen te hebben.

Haar lab is ook geïnteresseerd in het begrijpen hoe verschillende soorten gist (van wijn, brood, sake, bier, etc.) verschillen in de polyQ van hun Med15, en wat dit zou kunnen betekenen. Het lijkt erop dat een langere polyQ in Med15 de stressrespons van de gist verhoogt, maar het wegsnijden van Med15 is nog stressvoller.

Ze keken ook naar de polyQ-lengte in een aantal andere transcriptiefactoren en hoe elk daarvan de veranderingen beïnvloedt die optreden wanneer de gist onder stress staat. Het lijkt erop dat variaties in polyQ-lengtes de manier van de natuur zijn om het leven in verschillende omgevingen fijn af te stemmen.

Interessant genoeg hebben verschillende gedomesticeerde giststammen – de stammen die mensen al duizenden jaren selecteren om alcohol en brood te maken – verschillende polyQ-lengtes. Een leuke observatie!

Omstandigheden bij het wijnmaken zijn stressvol voor gist – ze houden er niet van om omringd te zijn door alcohol en andere chemicaliën in dit proces. Het lab gebruikt dit systeem om te bestuderen hoe MED15 het fermentatieproces beïnvloedt.

Ze hebben verschillende slimme experimenten gedaan om aan te tonen dat bepaalde vormen van gist-MED15 met specifieke polyQ-lengtes nodig zijn voor een efficiënte fermentatie, en dat het veranderen van de polyQ-lengte de fermentatie in andere stammen kan verbeteren.

Ze kunnen RNA-analyses uitvoeren om te laten zien welke paden worden beïnvloed door de Med15 polyQ-lengte, en tests in buisjes doen om te begrijpen hoe Med15 interageert met andere transcriptiefactoren en hoe het zich scheidt in de vloeistofachtige fasen binnen de cel.

Hoewel dit werk misschien heel indirect gerelateerd lijkt aan Huntington, kan Med15 een rol spelen als genetische modificator van de aanvangsleeftijd van de ziekte, en de Q-keten ervan beïnvloedt de niveaus van DNA-reparatiegenen in gist. Het is ook een interessante demonstratie in een eenvoudig systeem van het biologische belang van de polyQ-lengte.

De middag van dag 2 was gewijd aan een postersessie met meer dan 100 wetenschappers die nog meer werk over Huntington presenteerden. Blijf kijken voor dag 3!