Een Nieuwe Sleutel tot ZvH? Hoe TDP43 de Show Kan Verpesten
Net zoals een filmeditor bloopers verwijdert, bewerken onze cellen ook hun eiwitmachines om films te maken die het bekijken waard zijn. Nieuw onderzoek ontdekt dat de celredacteur wordt afgeleid bij de ziekte van Huntington.
Let op: Automatische vertaling – Mogelijkheid van fouten
Om nieuws over HD-onderzoek en trial-updates zo snel mogelijk onder zoveel mogelijk mensen te verspreiden, is dit artikel automatisch vertaald door AI en nog niet beoordeeld door een menselijke redacteur. Hoewel we ernaar streven om nauwkeurige en toegankelijke informatie te verstrekken, kunnen AI-vertalingen grammaticale fouten, verkeerde interpretaties of onduidelijke formuleringen bevatten.Raadpleeg voor de meest betrouwbare informatie de originele Engelse versie of kom later terug voor de volledig door mensen bewerkte vertaling. Als je belangrijke problemen opmerkt of als je een moedertaalspreker van deze taal bent en wilt helpen met het verbeteren van nauwkeurige vertalingen, voel je dan vrij om contact op te nemen via editors@hdbuzz.net
Een nieuwe studie onder leiding van onderzoekers van de Universiteit van Californië Irvine geeft ons nieuwe aanwijzingen over hoe genetische boodschapmoleculen anders worden bewerkt in de context van de ziekte van Huntington (ZvH). Laten we eens kijken wat de wetenschappers hebben ontdekt en waarom dit belangrijk is voor ons begrip van ZvH.
De cellulaire editor
Bij het kijken naar onze favoriete films staan we meestal niet stil bij de enorme hoeveelheid montage die nodig is om ze naadloos van scène naar scène te laten verlopen. Achter deze filmmagie zitten editors die onvermoeibaar werken om de dramatiek van belangrijke plotwendingen te versterken met slimme en precieze cuts, onnodige scènes en bloopers te verwijderen, en uiteindelijk alles samen te voegen tot de gepolijste films waar we van houden.
Cellen gebruiken een vergelijkbaar bewerkingsproces bij het maken van eiwitten, de moleculaire machines die bijna alle activiteiten in cellen uitvoeren. Eiwitten zijn als gepolijste speelfilms in het theater en, net zoals films ontstaan uit een verzameling onbewerkte scènes, worden eiwitten ook gemaakt van een onbewerkte versie die mRNA wordt genoemd.
mRNA is een lang, draadachtig molecuul met meerdere ‘scènes’ die de genetische instructies bevatten die nodig zijn om eiwitten te maken. Via een belangrijk proces genaamd splicing verwijderen cellen segmenten van mRNA die intronen (bloopers) worden genoemd en behouden ze segmenten die exonen (belangrijke plotwendingen) worden genoemd. Als alles soepel verloopt, zal het oorspronkelijke onbewerkte mRNA, dat een mix van intronen en exonen bevat, zijn intronen kwijtraken en alleen exonen overhouden wanneer het wordt gebruikt om eiwitten te maken.
Dit bewerkingsproces werkt echter niet goed bij mensen met ZvH, wat leidt tot ernstige problemen in hoe sommige eiwitmachines werken in hersencellen.
Cellen met bloopers en ontbrekende scènes
“Splicing-fouten zijn schadelijk omdat de eiwitmachines van een cel die zijn gemaakt van onjuist gespliced mRNA ofwel abnormaal functioneren of helemaal niet worden geproduceerd.”
Wetenschappers vermoeden al lang dat mRNA-splicing verstoord is in de hersenen van mensen met ZvH. Eerder onderzoek heeft intronen gevonden die per ongeluk in het uiteindelijke mRNA-molecuul zijn opgenomen en exonen die mysterieus ontbreken. Dit zou zijn als het uitbrengen van films zonder bloopers te verwijderen en kritieke plotwendingen te missen – niet iets waar bioscoopbezoekers blij mee zouden zijn!
Recente experimenten suggereren dat het eiwit dat wordt gecodeerd door het gen dat ZvH veroorzaakt, Huntingtine (HTT) genoemd, een belangrijke rol kan spelen bij deze verwarring. HTT is een mRNA-bindend eiwit en staat bekend om zijn interactie met andere eiwitten die ook mRNA binden. Dit roept een interessante vraag op: als splicing verstoord is bij ZvH, HTT interacteert met mRNA, en HTT interacteert met eiwitten die betrokken zijn bij splicing, zou mutant HTT dan het mRNA-bewerkingsproces van de cel kunnen verstoren?
Blockbuster-flops in de cel
Geïntrigeerd door dit mysterie onderzocht Dr. Leslie Thompson en haar team aan de Universiteit van Californië Irvine de onderliggende oorzaak van splicing-fouten. Met behulp van muismodellen van ZvH en post-mortem menselijke hersenen bevestigden ze eerst dat splicing verstoord is in het ZvH-brein, waarbij ze verschillende soorten mRNA ontdekten met niet-verwijderde intronen (bloopers) en ontbrekende exonen (belangrijke scènes). Deze fouten kwamen het meest voor in de medium spiny neuronen, het type hersencel dat het meest kwetsbaar is bij ZvH. Bovendien waren de mRNA-boodschapmoleculen waarin splicing-fouten werden gevonden bijzonder belangrijk voor activiteiten zoals neurale communicatie en hersenontwikkeling.
Afbeelding credit: MIKI Yoshihito
Splicing-fouten zijn schadelijk omdat de eiwitmachines van een cel die zijn gemaakt van onjuist gespliced mRNA ofwel abnormaal functioneren of helemaal niet worden geproduceerd. Dit zou zijn als een film die zo slecht is gemonteerd dat de uitgever besluit hem terug te trekken voordat hij in de bioscoop komt.
Deze bevindingen zijn opwindend voor ZvH-onderzoekers omdat ze kunnen verklaren waarom sommige eiwitten niet goed werken of minder aanwezig zijn in ZvH-cellen, ondanks dat ze geen mutatie hebben of bekende interactie met HTT. Hoewel de gevolgen van splicing-fouten complex en moeilijk te voorspellen zijn, zijn ze ongetwijfeld schadelijk voor de algehele hersenfunctie.
TDP43: Een afgeleide editor
Leslie en haar team onderzochten de eiwitten die met HTT interacteren op zoek naar mogelijke oorzaken van de splicing-fouten. Ze richtten zich op eiwitten die, net als HTT, ook interacteren met mRNA – als partners in crime.
“Deze bevindingen zijn opwindend voor ZvH-onderzoekers omdat ze kunnen verklaren waarom sommige eiwitten niet goed werken of minder aanwezig zijn in ZvH-cellen, ondanks dat ze geen mutatie hebben of bekende interactie met HTT.”
Eén eiwit, TDP43, viel op omdat het niet alleen interacteert met HTT en mRNA, maar ook bekend staat als een soort splicing-hoofdredacteur. TDP43 is een uitgebreid bestudeerd eiwit omdat de mutatie ervan een andere neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt, Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), dus onderzoekers hebben er al een uitstekend profiel van. Hun vermoeden werd versterkt doordat de soorten mRNA die TDP43 bewerkt nauw overlappen met het mRNA dat splicing-fouten bevat bij ZvH.
Bij het begin van hun onderzoek naar TDP43 testte Leslie en haar team eerst of TDP43 bindt aan hetzelfde mRNA dat incorrect wordt gespliced bij ZvH. En inderdaad, ze ontdekten dat TDP43’s favoriete mRNA grotendeels overlapte met het abnormaal gespliced mRNA bij ZvH. Toen onderzoekers de splicing-veranderingen van cellen zonder TDP43 vergeleken met cellen die mutant HTT bevatten, zagen ze opmerkelijke overeenkomsten. Dit suggereert dat TDP43-disfunctie de hoofdoorzaak zou kunnen zijn van splicing-fouten bij ZvH.
Hoe HTT de show verpest
Het team veronderstelde dat HTT’s interactie met TDP43 het zou kunnen ‘stelen’ uit de studio en het zou kunnen verhinderen mRNA te splitsen. Om dit te testen, bevestigden ze eerst dat HTT interacteert met TDP43 in muizenhersenen. Vervolgens onderzochten ze hersencellen van mensen met ZvH om te zien of TDP43 zich op zijn normale locatie bevond, de kern, waar splicing plaatsvindt. Net als een afwezige filmeditor bevond TDP43 zich voornamelijk buiten de kern, een duidelijke aanwijzing dat er iets mis was.
Wetenschappers herkennen al lang veranderingen in TDP43-locatie van de kern naar het cytoplasma (buiten de kern) als een kenmerk van ALS, en deze verandering in locatie wordt geassocieerd met fouten in splicing. Wat nog erger is, de kleine hoeveelheid TDP43 die nog in de kern zat leek inactief omdat het opgesloten zat in grote eiwitklonters met HTT, als een editor begraven onder filmrollen!
Een andere rode vlag die de wetenschappers opmerkten was de afwezigheid van speciale chemische markeringen op mRNA, genaamd m6A, die TDP43 naar splicing-sites leiden, als post-its die de editor eraan herinneren bepaalde scènes te verwijderen. Deze chemische markeringen op mRNA waren aanzienlijk verminderd in ZvH-hersenen, vooral op mRNA dat gevoelig is voor splicing-fouten. Zonder deze markeringen kan TDP43 de ‘bloopers’ die het moet verwijderen niet identificeren en dit draagt waarschijnlijk bij aan TDP43’s disfunctie.
Op dit punt was de werkhypothese van de onderzoekers dat mutant HTT abnormaal interacteert met TDP43, het buiten de kern houdt of het vasthoudt in grote klonters, waardoor het wordt afgeleid van zijn splicing-taken. Bovendien waren de post-its (m6A-markeringen) die TDP43 naar de bloopers (intronen) leiden grotendeels afwezig in ZvH-hersenen. Samen verhinderen deze problemen dat mRNA correct wordt bewerkt, wat resulteert in kapotte of ontbrekende eiwitmachines. Na verloop van tijd leiden deze problemen tot zieke hersencellen die niet goed kunnen communiceren.
De editor weer aan het werk zetten
Hoewel de huidige studie niet probeert deze splicing-fouten te corrigeren of om te keren, zullen de bevindingen helpen bij het sturen van toekomstige therapieën. De betrokkenheid van TDP43 is bijzonder interessant omdat TDP43 al uitgebreid wordt bestudeerd bij ALS, en er momenteel honderden TDP43-gerichte therapieën in ontwikkeling zijn. Dit betekent niet noodzakelijk dat behandelingen ontworpen voor TDP43 zullen werken voor ZvH, maar ze kunnen dienen als veelbelovende uitgangspunten voor nieuwe therapeutische strategieën of om ons beter te helpen begrijpen wat TDP43 doet bij ZvH.
Toekomstig onderzoek is cruciaal om te begrijpen hoe mutant HTT de TDP43-activiteit verstoort, en of het herstellen van TDP43-activiteit de splicing-fouten die worden waargenomen bij ZvH kan corrigeren. Net als bij het bewerken van een film zou het corrigeren van deze moleculaire fouten een blockbuster-ramp kunnen veranderen in een geliefd meesterwerk dat we nog jaren koesteren.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
