Een kleine genetische aanpassing zou symptomen kunnen vertragen en cellulaire opruiming kunnen activeren bij de ziekte van Huntington

Wetenschappers gebruiken vaak genetica, de studie van DNA, om de cellulaire veranderingen te begrijpen die ziekten veroorzaken. Door het DNA van mensen te vergelijken met hun symptomen, kunnen ze specifieke genetische verschillen, varianten genoemd, identificeren die de ernst van een ziekte beïnvloeden. De ziekte van Huntington (ZvH) is zeer geschikt voor genetische analyse vanwege zijn goed begrepen genetische oorsprong – een expansiemutatie in het HTT-gen. Bij de ZvH herhalen de genetische letters CAG zich te vaak, en deze herhaling leidt tot de ziekte. Sinds deze ontdekking hebben wetenschappers de volledige genetische samenstelling van tienduizenden mensen onderzocht op zoek naar varianten die bepalen wanneer de ZvH begint, de zogenaamde beginleeftijd. Het definiëren van deze varianten en het testen van hun therapeutisch potentieel zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van medicijnen die het ontstaan van ZvH-tekenen en symptomen vertragen.

Genetische patronen

Anders dan bij de meeste hersenziekten biedt de ZvH een unieke kans voor genetische analyse omdat een eenvoudige bloedtest kan bepalen of iemand de ziekte zal ontwikkelen, en de timing enigszins voorspelbaar is. Als voorbeeld: iemand met 42 CAG’s kan symptomen beginnen te vertonen in hun 40’er of 50’er jaren, maar iemand met meer dan 100 CAG’s zal waarschijnlijk al als kind symptomen vertonen. Omdat het begin van de symptomen samenhangt met de lengte van iemands CAG-expansie, kunnen wetenschappers zoeken naar aanvullende genetische variaties die de verwachte beginleeftijd veranderen.

Terwijl iemand bijvoorbeeld wel of niet de ziekte van Alzheimer kan krijgen, zullen mensen met de ZvH-mutatie de ziekte zeker ontwikkelen als ze lang genoeg leven, en deze voorspelbaarheid betekent dat wetenschappers kunnen zoeken naar varianten die de verwachte beginleeftijd vertragen of voorkomen. Deze voorspellingen zijn niet perfect (meestal binnen ~10 jaar), maar wanneer ze worden gecombineerd met grote groepen mensen, kunnen deze technieken genetische variaties identificeren die de timing van de ziekte beïnvloeden. Dit is een krachtige aanpak voor het identificeren van mogelijke therapeutische doelen.

In een nieuwe studie, geleid door Dr. Katherine Croce uit het lab van Dr. Ai Yamamoto aan Columbia University, werd gebruik gemaakt van de voorspelbaarheid van de ZvH om te zoeken naar mensen bij wie de verwachte beginleeftijd niet overeenkwam met hun werkelijke beginleeftijd. Door de beginleeftijd van een persoon te vergelijken met hun DNA, vonden ze een kleine genetische variant in een gen genaamd WDFY3 die het begin van de ZvH met 6 tot 23 jaar leek te vertragen – mogelijk een enorm verschil!

Dit effect werd echter alleen waargenomen in één ZvH-familie. (Weliswaar een zeer grote ZvH-familie uit Venezuela.) Bovendien komt deze genetische eigenaardigheid slechts bij ongeveer 1% van de bevolking voor, en de ZvH is al een zeldzame ziekte, dus het bevestigen van dit effect in andere ZvH-families zou moeilijk kunnen zijn.

Opruiming in de Hersenen

Zonder meer menselijke gegevens om het beschermende effect van WDFY3 te bevestigen, wendden de onderzoekers zich tot diermodellen. Door dezelfde WDFY3-variant in te brengen in een muis die de ZvH modelleert, onderzochten de onderzoekers of ze het beschermende effect konden reproduceren. Opmerkelijk genoeg verminderde het veranderen van slechts één genetische letter in het WDFY3-gen het verlies van neuronen in het striatum, het kwetsbare hersengebied bij de ZvH, en verlaagde het ook verschillende stresssignalen die met de ziekte samenhangen, zoals de ophoping van toxische eiwitklonters. Deze eiwitklonters ontstaan omdat het uitgebreide HTT-eiwit niet correct vouwt, waardoor het zich ophoopt in grote afvalophopingen die het afsterven van neuronen bevorderen.

Het team vroeg zich vervolgens af hoe deze kleine genetische verandering in WDFY3 zo’n grote impact kon hebben. Om dit te ontdekken, keken ze naar het eiwit dat door WDFY3 wordt gemaakt, genaamd ALFY, dat de functie van het gen in de cel uitvoert. Genen zoals WDFY3 zijn de blauwdrukken voor eiwitmachines, zoals ALFY, die verschillende activiteiten in de cel uitvoeren.

Verrassend genoeg beïnvloedde de genetische variatie in WDFY3 niet de activiteit van ALFY, maar verhoogde het in plaats daarvan de hoeveelheid ALFY die in de cel rondzweeft. Toen de onderzoekers de hoeveelheid ALFY kunstmatig verhoogden in cellen zonder de beschermende variant, zagen ze nog steeds een vergelijkbaar beschermend effect. Deze resultaten suggereren dat de WDFY3-variant neuronen niet beschermt door te veranderen wat ALFY doet, maar simpelweg door te verhogen hoeveel ervan wordt geproduceerd. Dus wat doet ALFY, en waarom helpt het hebben van meer ervan om neuronen gezond te houden?

De opruimploeg van de hersenen versterken

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat ALFY helpt bij het markeren van oude verkeerd gevouwen eiwitten voor verwijdering. ALFY is als een conciërge die felgekleurde stickers plakt op oude apparatuur die moet worden afgevoerd. Door deze stapels eiwitafval te markeren, weet de opruimploeg wat er moet worden weggehaald.

Op basis van de bekende functie van ALFY, dachten de onderzoekers dat hogere ALFY-niveaus simpelweg de efficiëntie van de opruimsystemen van de cel verbeteren. Als dit waar zou zijn, dan zou het verhogen van ALFY-niveaus ook moeten beschermen tegen de ophoping van toxische eiwitten bij andere hersenziekten, zoals de ziekte van Parkinson of de ziekte van Alzheimer. Deze ziekten hebben, net als de ZvH, een groot probleem met ophopende eiwitafval. En inderdaad, ze ontdekten dat hogere niveaus van ALFY ook neuronen leken te beschermen in muizen die deze hersenziekten modelleren, wat suggereert dat er een gemeenschappelijk mechanisme aan het werk was.

Samen laten deze experimenten zien dat een kleine genetische verandering in WDFY3, die het begin van symptomen bij de ZvH kan vertragen, waarschijnlijk werkt door de productie van zijn eiwitproduct ALFY te verhogen. Net als het inhuren van extra conciërges, helpt meer ALFY om neuronen netjes te houden door de toxische verkeerd gevouwen eiwitten op te ruimen die zich ophopen bij de ZvH en bijdragen aan schade in neuronen. Deze resultaten zijn dubbel spannend omdat andere hersenziekten zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer vergelijkbare problemen hebben en evenzeer baat zouden kunnen hebben bij meer ALFY.

Therapeutische medicijnen gericht op het verhogen van ALFY zouden de bescherming kunnen nabootsen die wordt gezien bij mensen met de oorspronkelijke WDFY3-variant die de onderzoekers identificeerden. Hoewel dergelijke medicijnen momenteel niet bestaan, zou het idee om de cellulaire opruimploeg van de hersenen te verbeteren veelbelovend kunnen zijn voor meerdere hersenziekten, niet alleen de ZvH. Als behandelingen om ALFY veilig te verhogen kunnen worden ontdekt, kunnen ze een manier ontsluiten om de eiwitophoping die bijdraagt aan het afsterven van hersencellen te vertragen of te voorkomen, niet alleen bij de ZvH, maar ook bij andere hersenziekten.

Samenvatting

• De ziekte van Huntington (ZvH) is uniek geschikt voor genetische studies omdat de CAG-lengte (ongeveer) voorspelt wanneer symptomen zullen beginnen.
• Onderzoekers zochten naar mensen bij wie de werkelijke beginleeftijd niet overeenkwam met hun voorspelde beginleeftijd om genetische modificatoren te vinden.
• Een zeldzame variant in WDFY3 werd gevonden in één grote Venezolaanse ZvH-familie en kan het begin met 6-23 jaar vertragen.
• De variant verhoogt de niveaus van het WDFY3-eiwit ALFY, dat cellen helpt verkeerd gevouwen eiwit “afval” op te ruimen.
• In muizen die de ZvH modelleren, verminderde het verhogen van ALFY het verlies van neuronen en de ophoping van toxische eiwitten, zelfs zonder de beschermende genetische variant.
• Het verhogen van ALFY beschermde ook neuronen in muismodellen van Parkinson en Alzheimer, wat wijst op een gedeeld beschermend mechanisme.
• Er bestaan nog geen ALFY-verhogende medicijnen, maar het richten op dit opruimsysteem zou een veelbelovende behandelingsstrategie kunnen worden voor de ZvH en andere hersenziekten.

Meer leren

Origineel onderzoeksartikel, “Een zeldzame genetische variant verleent weerstand tegen neurodegeneratie bij meerdere neurologische aandoeningen door selectieve autofagie te versterken” (open access).