Een fout in de supercomputer

Je brein is de meest geavanceerde supercomputer ter wereld. Maar bij de ziekte van Huntington (HD) begint een kernprocessor van deze computer te haperen. Met behulp van geavanceerde beeldvormingstechnieken heeft een onderzoeksgroep aan de UCLA van dichtbij gekeken om de specifieke circuits te identificeren en te visualiseren die op hol slaan in de delen van de hersenen die het meest door HD worden getroffen – en hoe de ziekte ervoor zorgt dat ze er anders uitzien. Ze ontdekten dat de specifieke circuits van een centraal hersengebied (het striatum) die bij HD zijn aangetast, de zogenaamde ‘medium spiny neurons’, minder verbonden en minder stekelig zijn dan ze zouden moeten zijn.

De meest complexe computer ter wereld

De meest complexe computer ter wereld is niet gemaakt van microchips – hij zit gewoon in je hoofd. Hoewel de snelste supercomputers het menselijk brein evenaren qua pure rekenkracht, kan niets tippen aan de buitengewone flexibiliteit en efficiëntie van je hersenen.

Om je een idee te geven: de krachtigste supercomputer van dit moment, genaamd ‘El Capitan’ in Californië, propt geavanceerde apparatuur op een oppervlakte van twee tennisbanen en verbruikt de energie van een klein stadje. De hersenen zijn slechts zo groot als een grapefruit en werken op de energie van een zwak gloeilampje, maar bereiken op wonderbaarlijke wijze dezelfde computercapaciteit. En dan hebben we het er nog niet eens over dat El Capitan niet kan dansen, zingen, een bal vangen of de talloze andere geweldige dingen die je brein kan doen!

Het is duidelijk de moeite waard om te begrijpen hoe deze ongelooflijke computer in je hoofd werkt, en ook hoe hij bij HD hapert. Welk deel van deze computer wordt dan aangetast bij HD, en hoe kunnen we begrijpen wat er misgaat? Een baanbrekende onderzoeksgroep aan de UCLA heeft een aantal inventieve benaderingen toegepast om deze vragen te beantwoorden.

Een centrale computerstoring bij HD

De hersenen zijn niet helemaal hetzelfde als een computer van microchips, maar er zijn wel overeenkomsten. Om te beginnen verwerken de hersenen informatie via inputs en outputs. Deze verwerking gebeurt met behulp van gespecialiseerde cellen die neuronen worden genoemd, die een beetje werken als circuits in een microchip. En net als een computer zijn de hersenen georganiseerd in verschillende delen die verschillende dingen verwerken.

De hersenen hebben maar liefst 86 miljard neuronen en evenveel ondersteunende cellen, wat samen ongeveer evenveel cellen zijn als er sterren in de Melkweg zijn. De schaal van wat je brein met al deze hersencellen kan doen, is werkelijk verbazingwekkend. El Capitan komt niet eens in de buurt.

Een van de belangrijkste onderdelen van onze geweldige computer is een centraal hersengebied dat het striatum wordt genoemd, dat verder is onderverdeeld in de caudatus en het putamen.

Je kunt het striatum zien als het ‘Grand Central Station’ voor veel hersenprocessen – een plek waar veel circuits op samenkomen. Het striatum is een van de meest aangetaste delen van de hersenen bij HD, en daarom kunnen de symptomen van HD zo uiteenlopend zijn, waaronder ongecontroleerde bewegingen, stemmingsproblemen en moeite met denken. Dus om HD te begrijpen, moet je het striatum begrijpen.

Een speciaal soort circuit wordt aangetast bij HD

Sommige delen van de hersenen hebben tientallen verschillende soorten neuronen, maar gelukkig zijn de neuronen in het striatum niet zo divers als in andere delen van de hersenen. Dit maakt het striatum iets makkelijker te begrijpen.

Je kunt het striatum zien als een verwerkingscluster in je computer, met veel circuits die op elkaar lijken. Deze circuits in het striatum worden medium spiny neurons genoemd, en zij vormen het grootste deel van de neuronen die daar te vinden zijn. ‘Medium spiny neuron’ lijkt misschien een verzonnen naam, maar dat is echt hoe wetenschappers ze noemen vanwege hun uiterlijk! Ze zijn middelgroot en erg stekelig. Je hebt ze misschien ook wel afgekort gezien als MSN’s.

Waarom zijn medium spiny neurons zo stekelig? Dat komt omdat elke medium spiny neuron signalen ontvangt van veel andere neuronen in de hersenen, en elk van deze inputs verloopt via een klein stekeltje dat uit de medium spiny neuron steekt. Medium spiny neurons hebben veel inputs, en daarom hebben ze veel stekels. Het is het Grand Central Station van de hersenen, weet je nog?

Medium spiny neurons zijn duidelijk erg belangrijk, maar we weten niet precies hoe ze individueel verbonden zijn met de rest van de hersenen, alleen dat ze veel inputs hebben. Het zijn juist de medium spiny neurons die bijzonder kwetsbaar zijn bij HD, wat volgens wetenschappers de oorzaak is dat het striatum hapert en de symptomen van HD veroorzaakt.

De circuits in drie dimensies in kaart brengen

Verrassend genoeg is er nog maar heel weinig onderzoek gedaan naar hoe medium spiny neurons eruitzien, behalve dat ze stekelig zijn. Zien ze er allemaal hetzelfde uit? Hoe zien ze eruit als ze beschadigd zijn door HD? Een gerenommeerde onderzoeksgroep aan de UCLA onder leiding van dr. X. William Yang besloot in kaart te brengen hoe medium spiny neurons er in de hersenen uitzien en wat er met hen gebeurt bij HD.

Om dit te doen, markeerde de groep medium spiny neurons zodat ze oplichten onder een microscoop, en markeerden ze ook elke stekel – dendritische stekels genoemd, of simpelweg dendrieten. Ze konden deze markering niet in menselijke hersenen doen, dus deden ze dit in muizenhersenen die ook een striatum hebben. Na het markeren van de medium spiny neurons en hun stekels (dendrieten), sneden ze het striatum in plakjes en maakten ze gedetailleerde beelden van elk plakje om te zien hoe de medium spiny neurons eruitzagen.

Dit is een beetje als het in plakjes snijden van een stevige pudding met stukjes fruit erin, zodat je het fruit makkelijker kunt zien. Hierdoor konden de onderzoekers zien hoe de medium spiny neurons er in drie dimensies uitzagen binnen elk plakje. Opmerkelijk genoeg is dit de eerste keer dat iemand op deze manier naar medium spiny neurons heeft gekeken! Dus, wat zagen ze?

Niet alle circuits zien er hetzelfde uit

Het striatum is eigenlijk onderverdeeld in verdere verwerkingsclusters, ook al hebben ze allemaal medium spiny neurons die bij HD worden aangetast. Daarom besloten de onderzoekers te beoordelen hoe medium spiny neurons eruitzien in deze verschillende clusters.

Ze maten allerlei variabelen van de medium spiny neurons, zoals hoeveel stekels ze hebben, hoe lang ze zijn en hoe vaak stekels zich vertakken in kleinere stekels. Dit is een beetje als kijken naar de circuits in een specifiek deel van een computer en bestuderen hoe lang elk van de circuits is en waar ze naartoe gaan.

Interessant genoeg zien medium spiny neurons er in verschillende delen van het striatum een beetje anders uit. In sommige delen van het striatum zijn de stekels langer dan in andere, in andere delen zijn ze korter. In sommige delen van het striatum zijn de stekels talrijker en in sommige delen zijn ze meer vertakt. Er is duidelijk veel meer aan de hand met hoe deze medium spiny neurons in het striatum zijn bedraad dan we voorheen wisten.

Bij HD zijn er minder circuitverbindingen dan er zouden moeten zijn

Medium spiny neurons van het striatum zijn bijzonder kwetsbaar bij HD en beginnen al heel vroeg in de ziekte te haperen en te verdwijnen. Wat hebben de wetenschappers waargenomen over de vorm en het uiterlijk van deze verschillende medium spiny neuron-circuits bij HD?

Om dit te bestuderen, deden ze dezelfde markering, het snijden van de hersenen en microscoopbeelden, maar dit keer bij een muis die HD nabootst met een verlengde CAG-herhaling. Interessant genoeg waren de medium spiny neurons in de HD-muizen minder complex en hadden ze minder vertakkingen.

Dit suggereert dat er bij HD mogelijk minder circuitverbindingen zijn dan er zouden moeten zijn tussen medium spiny neurons en de rest van de hersenen. Met andere woorden, het haperen van het striatum bij HD kan te maken hebben met een lagere connectiviteit met de rest van de hersenen, vergelijkbaar met een verwerkingskern die verbindingen met de rest van de computer verliest.

Begrijpen hoe neuronen die door HD worden aangetast hun verbindingen met de rest van de hersenen verliezen, is van cruciaal belang om te begrijpen hoe ze gerepareerd kunnen worden, of hoe voorkomen kan worden dat ze überhaupt gaan haperen. Met meer van dit soort onderzoeken kunnen we in de toekomst betere manieren ontwikkelen om de oorzaken van HD op te sporen en te behandelen.

Samenvatting

• Je brein is de meest complexe computer ter wereld
• HD zorgt ervoor dat een specifiek deel van deze computer, het striatum, hapert
• Specifieke circuits in het striatum, de zogenaamde medium spiny neurons, lijken verloren te gaan bij HD
• Het onderzoek suggereert dat medium spiny neurons een iets ander uiterlijk en andere verbindingen hebben in verschillende delen van het striatum
• Medium spiny neurons lijken minder complex te zijn bij HD en hebben minder verbindingen