EHDN 2026 Deel 2: Wat is het laatste nieuws over klinische studies naar de ziekte van Huntington?

Meer dan 1.300 onderzoekers, clinici, vertegenwoordigers uit de industrie en leden van de ZvH-gemeenschap kwamen samen in Krakau, Polen, voor het EHDN Clinical Research Congress 2026. Dr. Rachel Harding van HDBuzz was erbij om de nieuwste ontwikkelingen uit de eerste hand te horen. In Deel 1 van ons EHDN-verslag verkenden we de volgende generatie potentiële behandelingen die nog in het lab worden ontwikkeld. Nu kijken we naar medicijnen die al worden getest bij mensen met de ZvH. Er was genoeg om te bespreken, van bemoedigende vroege resultaten en nieuwe studies die van start gaan tot teleurstellende uitkomsten die ons eraan herinneren waarom zorgvuldig klinisch testen zo belangrijk is. Laten we kijken naar enkele van de belangrijkste updates.

De productie van huntingtine verlagen

Een van de belangrijkste gebieden in de ontwikkeling van medicijnen voor de ZvH is het verlagen van huntingtine, het eiwit dat de ZvH veroorzaakt wanneer de genetische instructies een verlengde CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen. bevatten. Maar niet alle huntingtine-verlagende behandelingen werken op dezelfde manier. Sommige zijn erop gericht om selectief de verlengde, schadelijke versie van huntingtine te verlagen, terwijl het normale eiwit behouden blijft, omdat dit belangrijke taken heeft in onze cellen. Andere verlagen beide versies. Onderzoekers onderzoeken ook of behandelingen zich moeten richten op het volledige huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen, of op HTT1a, een kortere versie die mogelijk ook bijdraagt aan de ZvH.

Er zijn ook verschillen in hoe deze medicijnen hun doel bereiken. Sommige worden via ruggenprikken rechtstreeks in de vloeistof rond de hersenen en het ruggenmerg toegediend, andere vereisen een operatie om gentherapieën in de hersenen te brengen, en sommige worden ontwikkeld als pillen die via de mond kunnen worden ingenomen. Elke benadering heeft potentiële voordelen en uitdagingen, en onderzoekers werken eraan om te begrijpen welke strategieën de grootste voordelen bieden met zo min mogelijk ongewenste effecten.

Brezosiran: RNA-interferentie boekt vooruitgang

Een van de meest opwindende updates kwam van Sarah Tabrizi, die namens Alnylam sprak. Zij deelde plannen om brezosiran in 2027 direct naar een cruciale Fase 3-studie te brengen, na bemoedigende vroege klinische resultaten. Brezosiran, voorheen bekend als ALN-HTT02, maakt gebruik van RNA-interferentie (RNAi) om de productie van huntingtine te verlagen. Belangrijk is dat brezosiran zich richt op de RNA-instructies voor zowel het volledige huntingtine als HTT1a, een korter RNA-molecuul dat mogelijk ook bijdraagt aan de schadelijke effecten van de ZvH.

Brezosiran wordt via een ruggenprik toegediend in de vloeistof rond de hersenen en het ruggenmerg. Het maakt gebruik van de C16-technologie van Alnylam, waarbij een klein vetachtig molecuul wordt gekoppeld om de behandeling te helpen de hersencellen binnen te dringen en zich daar te verspreiden. Vroege klinische resultaten lieten een verlaging van het verlengde huntingtine zien tot ongeveer 64% bij meting in het hersenvocht (CSFCSF Heldere vloeistof geproduceerd door de hersenen die de hersenen en het ruggenmerg omringt en ondersteunt .), en het medicijn heeft tot nu toe een bemoedigend veiligheidsprofiel. De behandeling is ontworpen voor langdurige effecten, waardoor injecties mogelijk slechts twee keer per jaar nodig zijn.

Deze bevindingen suggereren dat brezosiran doet waarvoor het is ontworpen: het verlagen van huntingtine. We weten echter nog niet of dit zich zal vertalen in een verbetering van de symptomen of een tragere ziekteprogressie. De geplande Fase 3-studie zal een belangrijke volgende stap zijn om deze vragen te beantwoorden.

VO659: Gericht op de verlengde CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen.

Scott Schobel van VICO Therapeutics presenteerde updates over VO659, een antisense oligonucleotide (ASO) die is ontworpen om zich te richten op de verlengde CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen. in het huntingtine-RNA-molecuul. In tegenstelling tot behandelingen die zowel het normale als het verlengde huntingtine verlagen, is VO659 erop gericht om bij voorkeur de schadelijke versie met de CAG-verlenging te verminderen. Dat is een aantrekkelijke mogelijkheid omdat normaal huntingtine belangrijke taken uitvoert in de cellen.

De lopende studie naar VO659 omvat zowel mensen met de ZvH als mensen met SCA1 en SCA3, andere zeldzame hersenziekten die worden veroorzaakt door CAG-herhalingen. Eerdere updates lieten een verlaging van huntingtine zien, maar ook een onaangename ontstekingontsteking activatie van het immuunsysteem waarvan gedacht wordt dat het betrokken is bij ziekteproces van de ZvH. in het ruggenmerg wanneer het medicijn maandelijks werd toegediend. Schobel besprak wijzigingen in de dosering die uiteindelijk zouden kunnen betekenen dat de behandeling slechts één of twee keer per jaar nodig is. Eerdere zorgen over de veiligheid leken minder prominent aanwezig in de nieuw gepresenteerde gegevens, hoewel zorgvuldige monitoring essentieel blijft.

Twee verschillende pillen om HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. te verlagen

Een ander boeiend onderzoeksgebied betreft medicijnen die via de mond worden ingenomen en die veranderen hoe cellen huntingtine-RNA verwerken. Deze worden splice-modulatoren genoemd. In plaats van het huntingtine-RNA direct te vernietigen, veranderen splice-modulatoren hoe de RNA-instructies worden verwerkt, waardoor sommige worden verwijderd of afgebroken voordat ze eiwit kunnen produceren.

Twee verschillende medicijnen in deze categorie kwamen aan bod op de EHDN: SKY-0515 van Skyhawk en votoplam (voorheen PTC518) van Novartis. Beide zijn orale splice-modulatoren, maar ze worden ontwikkeld via afzonderlijke klinische programma’s.

SKY-0515: Verlagen van huntingtine en PMS1

Meghan Miller van Skyhawk Therapeutics presenteerde updates over SKY-0515, een oraal medicijn dat is ontworpen om het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen te verlagen. Interessant is dat SKY-0515 ook PMS1 verlaagt, een DNA-reparatie-eiwit dat betrokken is bij de uitbreiding van CAG-herhalingen in de loop van de tijd. Dit betekent dat het potentieel zou kunnen inwerken op twee processen die betrokken zijn bij de ZvH: de productie van huntingtine en somatische expansie.

De resultaten die op de EHDN werden gepresenteerd, bevatten observaties over ongeveer 15 maanden, met bemoedigende trends vergeleken met mensen in de Enroll-HD observatiestudie. Deze vergelijkingen betroffen echter relatief kleine aantallen deelnemers. Om te bepalen of SKY-0515 de progressie van de ZvH vertraagt, is een grotere studie nodig, waarbij deelnemers willekeurig worden toegewezen aan het medicijn of een placeboplacebo Een namaakmedicijn zonder actieve ingrediënten. Het placebo-effect is een psychologisch effect waardoor mensen zich beter gaan voelen, zelfs als zij een pil innemen die niet werkt.. Daarom wordt SKY-0515 verder onderzocht via het grotere FALCON-HD klinische programma, een Fase 2/3-studie die is ontworpen om de effectiviteiteffectiviteit Een maat voor de werkzaamheid van een behandeling. te beoordelen.

Votoplam: Een afzonderlijke orale benadering voor huntingtine-verlaging

Beth Borowsky van Novartis deelde updates over votoplam, voorheen bekend als PTC518, een andere orale splice-modulator die is ontworpen om de productie van huntingtine te verminderen. Resultaten van de Fase 2 PIVOT-HD-studie lieten verlagingen zien van ongeveer 20% in verlengd huntingtine bij de bestudeerde doses en bemoedigende gegevens uit de verlenging van 2 jaar. Onderzoekers namen echter ook dosisgerelateerde toenames in het volume van de hersenventrikels waar, een bevinding op scans die zorgvuldig onderzoek en monitoring vereist. Votoplam wordt nu geëvalueerd in het Fase 3 INVEST-HD-programma, dat tot doel heeft vast te stellen of de behandeling de progressie van de ZvH zinvol kan beïnvloeden.

Het is bemoedigend dat er twee verschillende orale splice-modulatoren in ontwikkeling zijn, maar het is belangrijk om er niet van uit te gaan dat ze identieke effecten, voordelen of risico’s zullen hebben. Elk medicijn moet zijn eigen veiligheid en effectiviteiteffectiviteit Een maat voor de werkzaamheid van een behandeling. aantonen.

Wanneer het verlagen van huntingtine niet genoeg is

Helaas brengt niet elke klinische studie de resultaten waar onderzoekers en families op hopen. David Hawellek van Roche presenteerde bevindingen van GENERATION HD2, de Fase 2-studie naar tominersen, een ASO die de productie van huntingtine verlaagt. De behandeling verminderde de niveaus van verlengd huntingtine in het hersenvocht (CSFCSF Heldere vloeistof geproduceerd door de hersenen die de hersenen en het ruggenmerg omringt en ondersteunt .) met ongeveer 30%, wat aantoont dat het werkte zoals ontworpen. Onderzoekers zagen ook bemoedigende veranderingen in neurofilament light (NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen), een eiwit dat vrijkomt wanneer zenuwcellen beschadigd raken, waarbij de niveaus later in de studie verbeterden.

Ondanks deze biologische signalen toonde de studie echter geen significante verbeteringen aan in belangrijke klinische maten, waaronder de Total Functional Capacity en de samengestelde Unified Huntington’s Disease Rating Scale. Dit is teleurstellend, vooral gezien de hoop rond het verlagen van huntingtine. De verbeteringen in NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen zijn interessant en rechtvaardigen verder onderzoek, maar ze benadrukken ook een belangrijk onderscheid: veranderingen in biologische markers, zelfs bemoedigende, betekenen niet noodzakelijkerwijs dat een behandeling de ZvH vertraagt of het leven van mensen verbetert.

Hoewel Roche niet doorgaat met de ontwikkeling van tominersen, zal de allereerste huntingtine-verlagende studie bij mensen waardevolle gegevens en lessen blijven opleveren voor toekomstige therapieëntherapieën behandelingen en studieopzet. Er blijven vragen over hoeveel huntingtine er verlaagd moet worden, waar in de hersenen de verlaging plaatsvindt, wanneer de behandeling moet beginnen en of een langere follow-up nodig is om de voordelen van sommige huntingtine-verlagende benaderingen aan te tonen.

AMT-130: Bemoedigende signalen, belangrijke vragen

De AMT-130 gentherapie van uniQure was een ander belangrijk onderwerp van gesprek. In tegenstelling tot medicijnen die herhaalde doses nodig hebben, gebruikt AMT-130 een aangepast virus om genetische instructies af te leveren die bedoeld zijn om de productie van huntingtine op de lange termijn te verlagen. Het wordt tijdens een operatie rechtstreeks in de hersenen toegediend.

David Margolin presenteerde verkennende follow-upgegevens van deelnemers die de hogere dosis kregen, waarbij gebruik werd gemaakt van tests voor bewegingssymptomen die gezamenlijk bekendstaan als de Q-Motor. Sommige metingen lieten over een periode van drie jaar bemoedigende trends zien in vergelijking met externe groepen mensen met de ZvH.

De groep met de hoge dosis bestond echter uit slechts 17 deelnemers, en de verkennende Q-Motor-vergelijkingen die op de EHDN werden besproken, waren niet statistisch significantstatistisch significant Onwaarschijnlijk te zijn onstaan door toevalligheid, volgens een statistische test. Cruciaal is dat deze vergelijkingen gebaseerd waren op historische controles in plaats van op een gelijktijdig ingeschreven, gerandomiseerde placebogroep. Dat maakt het moeilijker om te weten of verschillen een effect van de behandeling weerspiegelen of andere factoren.

AMT-130 blijft een belangrijk programma, maar om te bepalen of het de progressie van de ZvH echt vertraagt, is een zorgvuldige interpretatie van het bewijsmateriaal nodig.

Andere manieren om de ZvH aan te pakken

Niet alle behandelingen zijn gericht op het verlagen van huntingtine. Pridopidine wordt bijvoorbeeld onderzocht op zijn potentieel om de functie en overleving van hersencellen te ondersteunen. Michael Hayden besprak verdere analyses van de PROOF-HD-studie, waaronder bevindingen bij deelnemers die bepaalde dopamine-blokkerende medicijnen niet gebruikten.

Deze analyses kunnen onderzoekers helpen begrijpen welke factoren de respons op de behandeling beïnvloeden, maar bevindingen in subgroepen vragen om extra voorzichtigheid, omdat verschillen tussen groepen de interpretatie kunnen bemoeilijken. De nieuwe Fase 3 PRECISE-HD-studie zal een nieuwe kans bieden om te testen of pridopidine een betekenisvol klinisch voordeel biedt.

Ondertussen onderzoeken onderzoekers ook benaderingen voor celvervanging, waaronder het REGEN4HD-programma. Het idee is om hersencellen die door de ZvH zijn beschadigd te vervangen of te ondersteunen, in plaats van zich rechtstreeks op de genetische oorzaak te richten.

Deze strategieën bevinden zich in verschillende stadia van ontwikkeling, maar ze benadrukken het belang van het kijken naar meer dan één manier om de ziekte te behandelen.

Jongeren helpen de toekomst van ZvH-onderzoek vorm te geven

Een bijzonder belangrijke update kwam van Rachael Scahill, die de nieuwste bevindingen presenteerde van HD-YAS, de Huntington’s Disease Young Adult Study. Deze langlopende studie volgt jongvolwassenen die de ZvH-genverlenging dragen, van wie velen nog jaren verwijderd zijn van het ontwikkelen van merkbare symptomen. Door veranderingen in de loop van de tijd te volgen, hopen onderzoekers de allereerste effecten van de ZvH te begrijpen en de beste manieren te identificeren om te meten of toekomstige behandelingen werken.

Maar een nadere blik onthulde een ander beeld. Hersenscans lieten krimp zien in de nucleus caudatus en het putamenputamen Deel van het striatum, een diepgelegen hersengebied, belangrijk voor bewegingscontrole, dat vroeg in de loop van de ZvH wordt aangetast, twee regio’s die bijzonder kwetsbaar zijn voor de ZvH, naast vroege tekenen van ijzerstapeling. Onderzoekers ontdekten ook veranderingen in eiwitten gemeten in het hersenvocht, waaronder stijgende niveaus van NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen, een marker voor zenuwcelbeschadiging, en dalende niveaus van PENK, een eiwit dat gekoppeld is aan de gezondheid van bepaalde hersencellen.

Deze bevindingen suggereren dat subtiele veranderingen geassocieerd met de ZvH al gedetecteerd kunnen worden lang voordat mensen aanzienlijke problemen ervaren in hun dagelijks leven. Dat is vooral belangrijk omdat onderzoekers nadenken over de timing van toekomstige behandelingen – idealiter voordat er substantiële hersenveranderingen hebben plaatsgevonden.

HD-YAS is ook een krachtige herinnering aan de vitale bijdrage die jongeren leveren aan het ZvH-onderzoek. Door zich vrijwillig aan te melden voor studies die hen over vele jaren volgen, helpen jongvolwassenen uit ZvH-families wetenschappers te begrijpen wanneer de ziekte de hersenen begint te beïnvloeden, hoe die veranderingen gemeten kunnen worden en wanneer toekomstige behandelingen de grootste impact kunnen hebben.

Hoe weten we of een behandeling echt werkt?

Een van de meest waardevolle discussies op de EHDN ging niet over een specifiek medicijn. Het ging over hoe klinische studies worden opgezet en hoe onderzoekers beslissen of een behandeling werkt.

Jeffrey Long wees op een intrigerende uitdaging: mensen die een placeboplacebo Een namaakmedicijn zonder actieve ingrediënten. Het placebo-effect is een psychologisch effect waardoor mensen zich beter gaan voelen, zelfs als zij een pil innemen die niet werkt. krijgen in ZvH-studies doen het soms beter dan onderzoekers zouden voorspellen op basis van observatiestudies zoals Enroll-HD. Dit is van belang omdat experimentele behandelingen soms vergeleken kunnen worden met historische of externe controlegroepen wanneer een conventionele placebogroep niet praktisch of ethisch is.

Dergelijke vergelijkingen kunnen nuttig zijn, vooral voor behandelingen met complexe procedures zoals hersenoperaties. Maar verschillen in wie er aan een studie deelneemt, hoe ze worden beoordeeld en hoe hun symptomen in de loop van de tijd veranderen, kunnen de resultaten moeilijk interpreteerbaar maken. De dialoog met regelgevende instanties omvatte een presentatie van Elena Hernández Martínez de Lapiscina van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA, de Europese tegenhanger van de FDA). Deze discussies onderstreepten waarom gerandomiseerde gecontroleerde studies de gouden standaard blijven om vast te stellen of een medicijn patiënten echt ten goede komt.

Onderzoekers deelden ook vooruitgang op het gebied van digitale bewegingsmetingen, gevoeligere klinische beoordelingen en biologische markers die kunnen helpen om veranderingen eerder op te sporen. Betere metingen zouden toekomstige studies informatiever kunnen maken, vooral als behandelingen moeten beginnen voordat er aanzienlijke schade is opgetreden.

Vooruitgang betekent leren van elk resultaat

Het EHDN-congres liet zien hoe gevarieerd het landschap van klinische studies voor de ZvH is geworden. Onderzoekers testen RNA-gerichte medicijnen, orale pillen, gentherapieën, op cellen gebaseerde benaderingen en behandelingen die zijn ontworpen om de gezondheid van hersencellen te ondersteunen. Sommige programma’s laten bemoedigende vroege tekenen zien. Andere hebben teleurstellende resultaten opgeleverd of belangrijke vragen over de veiligheid opgeroepen. Beide maken deel uit van het boeken van vooruitgang.

We hebben nog steeds geen definitief bewijs dat een van deze experimentele behandelingen de progressie van de ZvH bij een grote groep mensen op de lange termijn kan vertragen, en veelbelovende veranderingen in biomarkers garanderen geen klinisch voordeel. Maar elke zorgvuldig uitgevoerde studie helpt bij het beantwoorden van vragen over wat werkt, wat niet werkt en wat er moet veranderen. Met meer benaderingen die worden getest, betere instrumenten om hun effecten te meten en voortdurende betrokkenheid van de ZvH-gemeenschap, zijn er redenen voor hernieuwde hoop terwijl we vooruit blijven gaan.

Samenvatting

• Brezosiran stevent af op een cruciale Fase 3-studie, terwijl VO659, SKY-0515 en votoplam verschillende manieren testen om schadelijk huntingtine te verlagen.
• Tominersen verlaagde huntingtine en verbeterde de NfL-niveaus zonder een duidelijk klinisch voordeel aan te tonen, terwijl bemoedigende resultaten van AMT-130 nog verder onderzoek behoeven.
• Jongvolwassenen die deelnemen aan HD-YAS helpen onderzoekers om subtiele hersenveranderingen op te sporen jaren voordat de symptomen verschijnen, wat mogelijk kan leiden tot een eerdere behandeling.
• Verbeterde studieopzetten, gevoeligere metingen en slimmere data-analyses helpen onderzoekers om meer te leren van elke klinische studie, of de resultaten nu positief of teleurstellend zijn.