EHDN 2026 Deel 1: Wat zit er in de pijplijn voor de behandeling van de ziekte van Huntington?

Met meer dan 1.300 mensen uit de hele wereld die samenkwamen in Krakau, Polen, voor het 2026 European Huntington’s Disease Network (EHDN) Clinical Research Congress, was er genoeg om over te praten! Van klinische studies die al mogelijke behandelingen testen tot ontdekkingen die de medicijnen van de toekomst kunnen vormen: de bijeenkomst liet zien hoeveel onderzoek naar de ziek van Huntington (ZvH) er wereldwijd plaatsvindt. Dr. Rachel Harding van HDBuzz was erbij om de nieuwste wetenschap uit de eerste hand te horen en verslag uit te brengen over de spannende ontwikkelingen, belangrijke discussies en onbeantwoorde vragen die de toekomst van ZvH-onderzoek bepalen.

Wat is de volgende stap voor ZvH-onderzoek?

Hoewel medicijnen die zich al in klinische studies bevinden vaak de krantenkoppen halen, gebeurt er achter de schermen enorm veel werk om de volgende generatie behandelingen te ontwikkelen en te verfijnen. Wetenschappers ontdekken nieuwe manieren waarop de ZvH cellen beschadigt, identificeren mogelijke doelwitten voor medicijnen en ontwikkelen slimme hulpmiddelen om te testen of hun ideeën zouden kunnen werken.

Veel van deze benaderingen worden nog getest in cellen of dieren, dus het duurt nog lang voordat ze behandelingen voor mensen met de ZvH worden. Maar ze bieden een voorproefje van wat er in de toekomst zou kunnen komen.

De groei van de CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen. stoppen

De ZvH wordt veroorzaakt door een verlengde reeks C-A-G DNA-letters in het huntingtine-gen. Wetenschappers weten al decennia dat deze herhalingen in bepaalde cellen gedurende het leven van een persoon kunnen blijven groeien, een proces dat somatische expansie wordt genoemd. Wat de afgelopen jaren veel duidelijker is geworden, is hoe belangrijk dit proces kan zijn bij het aanjagen van de ZvH.

Grote genetische studies, bekend als genome-wide association studies (GWAS), hebben verschillen geïdentificeerd in DNA-herstelgenen die beïnvloeden wanneer ZvH-symptomen beginnen en hoe de ziekte vordert. Deze ontdekkingen hebben somatische expansie stevig in de schijnwerpers gezet als een veelbelovend doelwit voor nieuwe behandelingen die erop gericht zijn te voorkomen dat de CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen. langer wordt.

Wetenschappers hebben verschillende eiwitten geïdentificeerd die betrokken zijn bij DNA-herstel en die dit proces beïnvloeden. Hoewel DNA-herstel normaal gesproken ons genetisch materiaal beschermt, kan een deel van het mechanisme de verlengde CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen. onbedoeld nog langer maken. Op het EHDN deelden onderzoekers de voortgang om deze ontdekkingen om te zetten in mogelijke behandelingen.

MSH3: Een veelbelovend doelwit krijgt vorm

MSH3 is een van de DNA-hersteleiwitten die veel aandacht trekken. Het verminderen van de activiteit ervan zou kunnen helpen om de CAG-expansie te vertragen, waardoor een deel van de schade veroorzaakt door de ZvH mogelijk wordt uitgesteld.

Caroline Benn van LoQus23 Therapeutics presenteerde werk over LQT-23, een experimenteel klein molecuul dat ontworpen is om zich op MSH3 te richten. Bij ZvH-muizen verminderde LQT-23 de somatische expansie op een dosisafhankelijke manier. Met andere woorden: een hogere dosis van het medicijn leidde tot een grotere vermindering van de herhalingsexpansie. Het team bereidt zich voor op klinische testen, met de hoop in 2027 te kunnen beginnen met studies bij gezonde vrijwilligers. Een aantrekkelijk kenmerk van LQT-23 is dat het wordt ontwikkeld als een tablet die eenmaal daags oraal wordt ingenomen – wat potentieel veel gemakkelijker is dan behandelingen die rechtstreeks in de hersenen of het ruggenmergvocht moeten worden toegediend.

Jang-Ho Cha presenteerde gegevens van een ander bedrijf genaamd Latus Bio, waarbij een andere strategie voor het aanpakken van hetzelfde eiwit werd belicht. Hun experimentele behandeling, LTS-201, gebruikt een aangepast virus om genetische instructies af te leveren die de hoeveelheid MSH3 die in hersencellen wordt aangemaakt, verminderen. Het idee is om na een eenmalige behandeling een langdurige verlaging van MSH3 te bewerkstelligen. Bij ZvH-muizen verminderde deze aanpak de CAG-expansie, terwijl studies bij niet-menselijke primaten lieten zien dat de behandeling diepe hersenstructuren kon bereiken.

Dit zijn bemoedigende stappen, maar geen van beide benaderingen heeft nog aangetoond dat het de ZvH bij mensen kan vertragen. De volgende uitdaging zal zijn om vast te stellen of het aanpakken van somatische expansie op een veilige manier betekenisvolle voordelen oplevert voor mensen met de ZvH. Beide bedrijven hopen volgend jaar klinische studies te starten.

Meer zwakke plekken vinden in DNA-herstel

MSH3 is niet het enige eiwit dat bij dit proces betrokken is. Tom Massey presenteerde onderzoek naar PMS1, een ander DNA-hersteleiwit dat gekoppeld is aan somatische expansie. Zijn team liet zien dat het verminderen van de PMS1-activiteit de CAG-expansie in laboratoriummodellen kan vertragen. Interessant genoeg lijkt PMS1 de expansie eerder te versnellen dan dat het de belangrijkste onderliggende oorzaak ervan is. Dit zou het een aantrekkelijk doelwit voor medicijnen kunnen maken, vooral als de activiteit ervan kan worden verminderd zonder andere belangrijke taken in de cel te verstoren.

Ondertussen presenteerde Claire Pimblett werk over FAN1, een DNA-hersteleiwit dat kan beschermen tegen CAG-expansie. Haar onderzoek onderzocht hoe verschillende delen van FAN1 dit beschermende effect beïnvloeden, inclusief hoe het samenwerkt met andere DNA-hersteleiwit.

Samen helpen deze studies wetenschappers om het ingewikkelde moleculaire mechanisme te begrijpen dat de CAG-expansie aanstuurt. In plaats van slechts één mogelijk doelwit te hebben, ontdekken onderzoekers verschillende manieren om in te grijpen.

Hoe weten we of we somatische expansie stoppen?

Er zit een addertje onder het gras bij behandelingen die ontworpen zijn om CAG-expansie te vertragen: hoe kunnen we zien of ze werken? Somatische expansie gebeurt geleidelijk en het direct meten van veranderingen kan lastig zijn. Jaren wachten om te zien of CAG-herhalingen langzamer groeien is niet erg praktisch tijdens de vroege ontwikkeling van een medicijn.

Verónica Inés Brito presenteerde een inventieve aanpak die zou kunnen helpen dit probleem op te lossen. In plaats van de CAG-expansie zelf te meten, ontwikkelde haar team een methode om DNA-herstelactiviteit te detecteren die plaatsvindt bij het verlengde huntingtine-gen. Het idee is dat cellen met verlengde herhalingen meer herstelactiviteit ondergaan. Door die activiteit te meten, kunnen onderzoekers veranderingen mogelijk veel eerder detecteren. De methode maakte onderscheid tussen cellen met verlengde CAG-herhalingen en cellen zonder, en reageerde op MSH3-remmers, wat suggereert dat het nuttig zou kunnen zijn voor het testen van mogelijke behandelingen die zich richten op herhalingsexpansie. Bemoedigend was dat het team ook relevante signalen detecteerde in bloedcellen van mensen met de ZvH.

Een andere presentatie kwam van Mustafa Mehkary, auteur bij HDBuzz en promovendus in het lab van Christopher Pearson. Hij beschreef een gevoelige aanpak voor het meten van CAG-herhalingsexpansie met behulp van DNA uit hersenvocht (CSFCSF Heldere vloeistof geproduceerd door de hersenen die de hersenen en het ruggenmerg omringt en ondersteunt .), de vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg omringt. Deze methode maakt het mogelijk om veel monsters tegelijkertijd te testen, en de herhalingen die in het hersenvocht werden gezien, kwamen overeen met die in de hersenen – supercool!

Deze hulpmiddelen worden nog ontwikkeld, maar ze zouden het uiteindelijk veel gemakkelijker kunnen maken om te testen of nieuwe behandelingen hun beoogde doelwitten raken. En dat is heel belangrijk. Betere manieren om biologie te meten kunnen onderzoekers helpen beslissingen te nemen over welke potentiële medicijnen het verdienen om verder te gaan.

Is er meer aan huntingtine dan je op het eerste gezicht zou denken?

Hoewel DNA-herstel veel aandacht trok, vinden onderzoekers ook nieuwe manieren om huntingtine zelf aan te pakken. De ZvH wordt veroorzaakt door een verandering in het huntingtine-gen die leidt tot de productie van een schadelijke vorm van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen. Maar de biologie is niet zo simpel als één gen dat één eiwit maakt. Wetenschappers hebben ontdekt dat het verlengde huntingtine-gen ook een korter boodschappermolecuul kan produceren dat codeert voor een fragment van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen genaamd HTT1a. Dit draagt mogelijk bij aan de giftige effecten van de ZvH.

Aikaterini Papadopoulou presenteerde onderzoek naar de vraag of het specifiek verminderen van HTT1a ziektegerelateerde veranderingen zou kunnen verbeteren. Met behulp van een experimentele RNA-gerichte behandeling bij ZvH-muizen verminderden de onderzoekers de HTT1a-niveaus en namen ze minder klonters van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen waar, samen met enkele verbeteringen in genactiviteit. Interessant genoeg leken sommige effecten duidelijker dan wanneer het volledige huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen werd aangepakt in dit muismodel.

Deze bevindingen roepen belangrijke vragen op over op welke vormen van huntingtine toekomstige medicijnen zich zouden moeten richten. De gepresenteerde resultaten waren echter afkomstig van muisexperimenten en er is meer werk nodig om te begrijpen hoe ze van toepassing zouden kunnen zijn op mensen.

Verder kijken dan huntingtine

Een ander opkomend thema was de zoektoek naar eiwitten die de ZvH beïnvloeden zonder direct betrokken te zijn bij CAG-expansie.

Mahmoud Pouladi presenteerde werk over MED15, een eiwit dat betrokken is bij het reguleren van welke genen aan- en uitgezet worden. MED15 werd ook in GWAS geïdentificeerd als een gen dat de leeftijd beïnvloedt waarop ZvH-symptomen beginnen, net als MSH3. Het verminderen van MED15 in ZvH-muismodellen verbeterde sommige tekenen en symptomen van de ZvH. Vreemd genoeg namen sommige metingen van de ophoping van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen toe, zelfs terwijl andere ziektegerelateerde kenmerken verbeterden.

Dit is een nuttige herinnering dat de biologie van de ZvH zelden een simpel script volgt. Een verandering die er onder de ene microscoop zorgwekkend uitziet, kan gepaard gaan met verbeteringen elders, en onderzoekers moeten het volledige plaatje begrijpen. Niettemin suggereren de bevindingen dat MED15 een ander potentieel doelwit voor behandeling zou kunnen zijn als de resultaten veelbelovend blijven.

Cellen helpen het afval buiten te zetten

Een van de keynote-lezingen van de conferentie kwam van Nobelprijswinnaar Aaron Ciechanover, die hielp ontdekken hoe cellen ongewenste eiwitten identificeren en vernietigen. Cellen hebben een geavanceerd recyclingsysteem dat het ubiquitine-proteasoomsysteem wordt genoemd. Eiwitten die bestemd zijn voor vernietiging worden gemarkeerd met een klein molecuul genaamd ubiquitine, wat het signaal geeft dat ze moeten worden afgebroken.

Dit mechanisme heeft geleid tot nieuwe soorten medicijnen, waaronder PROTACs en moleculaire lijmen, die cellen kunnen stimuleren om specifieke eiwitten op te ruimen. Voor de ZvH is de aantrekkingskracht duidelijk: wat als we cellen zouden kunnen overtuigen om selectief schadelijk huntingtine te vernietigen?

Deze benaderingen zijn voor de ZvH nog in opkomst, en de keynote was geen verslag van een nieuwe ZvH-behandeling. Maar het benadrukte hoe fundamentele ontdekkingen over de manier waarop cellen werken, geheel nieuwe wegen kunnen openen voor de ontwikkeling van medicijnen.

Vele wegen naar hetzelfde doel

De breedte van het onderzoek dat op het EHDN werd gepresenteerd, geeft ons alle reden voor voorzichtig optimisme. Van het vertragen van CAG-expansie tot het aanpakken van schadelijk huntingtine en het vinden van nieuwe manieren om hersencellen te beschermen: wetenschappers onderzoeken meer benaderingen om de ZvH te behandelen dan ooit tevoren.

Niet al deze ideeën zullen de kliniek halen en er ligt nog veel werk in het verschiet. Maar elke ontdekking brengt nieuwe inzichten en de diversiteit aan benaderingen is bemoedigend. Er is nog geen wondermiddel voor de ZvH, maar nu onderzoekers over de hele wereld de ziekte vanuit zoveel verschillende hoeken aanpakken, ziet de pijplijn er steeds veelbelovender uit.

Samenvatting

• Wetenschappers op het EHDN 2026 deelden een breed scala aan mogelijke ZvH-behandelingen die nog in het lab worden ontwikkeld.
• Het aanpakken van DNA-hersteleiwitten zoals MSH3 en PMS1 zou kunnen helpen om de CAG-herhalingsexpansie te vertragen, een belangrijk proces waarvan wordt gedacht dat het de ZvH aanjaagt.
• Andere genen die zijn geïdentificeerd in grote humane genetische studies, zoals MED15, worden verder onderzocht en kunnen ook nieuwe doelwitten voor medicijnen vormen.
• Nieuwe benaderingen om schadelijk huntingtine aan te pakken en het recyclingsysteem van de cel te benutten, bieden extra mogelijkheden voor behandeling.
• Betere hulpmiddelen om ziektegerelateerde veranderingen te meten zouden de ontwikkeling van medicijnen kunnen versnellen, maar er is meer onderzoek nodig voordat deze benaderingen de kliniek bereiken.