Zou het opnieuw afstellen van de ‘remmen’ van de hersenen de beweging bij de ziekte van Huntington kunnen verbeteren?

Decennialang heeft onderzoek naar de ziekte van Huntington (ZvH) zich gericht op wat er misgaat binnenin kwetsbare hersencellen. Maar neuronen werken niet alleen; ze communiceren voortdurend met elkaar als onderdeel van ingewikkelde netwerken die neurale circuits worden genoemd. Begrijpen hoe deze circuits haperen, zou volledig nieuwe manieren kunnen onthullen om de ziekte te behandelen.

Een nieuwe studie gepubliceerd in Nature hanteert precies deze aanpak. In plaats van direct te kijken naar uitgebreid huntingtine of stervende neuronen, stelden de onderzoekers een andere vraag: wat als de bewegingsproblemen bij ZvH ontstaan doordat de communicatienetwerken van de hersenen uit balans zijn geraakt?

Hoewel deze bevindingen nog beperkt zijn tot muizen die model staan voor ZvH, suggereren ze dat het corrigeren van abnormale hersencircuitactiviteit een mogelijke therapeutische strategie voor ZvH zou kunnen worden.

De hersenen houden activiteit in balans

Elke gedachte, herinnering en beweging hangt af van enorme netwerken van neuronen die met elkaar praten via minuscule elektrische signalen. De miljarden neuronen waaruit de hersenen bestaan, zijn georganiseerd in circuits: groepen verbonden cellen die informatie heen en weer sturen om alles wat we doen te controleren.

Om deze circuits goed te laten werken, moet er een zorgvuldige balans zijn tussen neuronen die de activiteit verhogen (exciterende neuronen) en neuronen die deze afremmen (inhiberende neuronen). We kunnen ze zien als het gaspedaal en de rem van de hersenen. Als de balans te ver naar één kant doorslaat, raken de berichten die door het circuit reizen vervormd en kan het gedrag daaronder lijden.

Een van de hersengebieden die verantwoordelijk is voor het plannen en aansturen van beweging is de motorische cortex. Exciterende neuronen in de cortex sturen bewegingscommando’s naar een ander hersengebied, het striatum, dat bijzonder kwetsbaar is bij ZvH. Rondom deze exciterende neuronen liggen inhiberende neuronen, die fungeren als lokale regelaars en de kracht en timing van bewegingssignalen fijn afstemmen.

Een groep onderzoekers uit de VS en Duitsland onderzocht of veranderingen in de activiteit van inhiberende neuronen kunnen helpen verklaren waarom bewegingen beperkt raken bij ZvH.

Hersencircuits aan het werk zien

Om deze vragen te beantwoorden, moesten de onderzoekers communicerende neuronen in realtime observeren terwijl de dieren in beweging waren!

Ze maakten gebruik van twee-foton calcium imaging, een laboratoriumtechniek waarmee wetenschappers de activiteit van honderden individuele neuronen tegelijkertijd kunnen volgen door korte veranderingen in calciumgehaltes te detecteren die optreden wanneer neuronen communiceren. Om dit mogelijk te maken, implanteerden de onderzoekers een piepklein transparant venstertje boven de motorische cortex van elke muis. Hierdoor konden ze observeren hoe verschillende hersencellen zich gedroegen terwijl de muizen een looptaak uitvoerden op een gemotoriseerde ladder.

Het team richtte zich op vier belangrijke populaties neuronen in de motorische cortex. Drie daarvan waren verschillende soorten inhiberende neuronen die de activiteit van nabijgelegen cellen reguleren. De vierde populatie bestond uit corticostriatale neuronen, de exciterende neuronen die bewegingsgerelateerde signalen van de cortex naar het striatum sturen. Samen vormen deze vier celtypen een circuit dat helpt bij het coördineren van soepele, nauwkeurige bewegingen.

Een circuit uit balans

De onderzoekers ontdekten een opvallend patroon.

Naarmate ZvH-muizen bewegingsproblemen ontwikkelden, werd één groep inhiberende neuronen, genaamd VIP, veel minder actief tijdens beweging. Tegelijkertijd werden twee andere typen inhiberende neuronen, SST- en PV-interneuronen, ongewoon actief. Ondertussen werden de exciterende neuronen die bewegingscommando’s naar het striatum sturen minder actief.

Op het eerste gezicht lijkt dit misschien verwarrend. Waarom zou de ene inhiberende neuronneuron Hersencellen die informatie opslaan en doorgeven stiller worden terwijl twee andere actiever worden? Het antwoord ligt in de unieke rol van VIP-neuronen.

In tegenstelling tot de meeste inhiberende neuronen, remmen VIP-neuronen niet hoofdzakelijk exciterende neuronen. In plaats daarvan remmen ze andere inhiberende neuronen. In feite laten ze tijdelijk de remmen los, waardoor bewegingsgerelateerde signalen op precies het juiste moment door het circuit kunnen stromen.

Dit werk opent een nieuwe manier van denken over ZvH, niet simpelweg als het verlies van neuronen, maar als een aandoening van hersencircuits.

Als VIP-neuronen minder actief worden, worden die remmen nooit volledig losgelaten. Dit verzwakt de bewegingsgerelateerde signalen die van de motorische cortex naar het striatum worden gestuurd, waardoor doelgerichte bewegingen moeilijker te initiëren, coördineren en controleren zijn, wat overeenkomt met de bewegingsuitdagingen bij ZvH.

De onderzoekers namen hetzelfde algemene patroon waar wanneer de muizen vrij mochten bewegen, zichzelf verzorgden of rustten. Dit suggereert dat de onbalans niet uniek was voor de laddertaak. Ze zagen dit patroon bij twee verschillende typen ZvH-muizen.

Kan het circuit worden gerepareerd?

Nadat ze VIP-interneuronen hadden geïdentificeerd als een mogelijke zwakke schakel in het circuit, vroegen de onderzoekers zich af: zou het herstellen van de activiteit van deze neuronen het circuit opnieuw in balans kunnen brengen en de beweging kunnen verbeteren bij een muis met zeer ernstige tekortkomingen?

Om dit te beantwoorden, maakten ze gebruik van optogenetica, een techniek waarmee wetenschappers specifieke neuronen kunnen activeren met behulp van licht.

De onderzoekers pasten VIP-interneuronen genetisch aan om een lichtgevoelig eiwit genaamd ChrimsonR te produceren. Door korte pulsen rood licht toe te dienen via hetzelfde schedelvenster dat voor de beeldvorming werd gebruikt, konden ze alleen de VIP-neuronen activeren, terwijl ze tegelijkertijd de activiteit van het omringende circuit volgden.

De resultaten waren opvallend. Het activeren van VIP-interneuronen herstelde hun elektrische activiteit tot niveaus die bij gezonde muizen worden gezien. Net zo belangrijk was dat het ook de rest van het circuit weer in balans bracht. De overactieve SST- en PV-interneuronen werden minder actief, terwijl de onderactieve corticostriatale neuronen veel van hun normale bewegingsgerelateerde activiteit terugkregen.

Met andere woorden, het herstellen van de activiteit in één enkel type neuronneuron Hersencellen die informatie opslaan en doorgeven was genoeg om de communicatie in het bredere motorische circuit te normaliseren.

Betere circuits, betere beweging

Maakten deze veranderingen in hersenactiviteit daadwerkelijk uit voor het gedrag? Het antwoord was ja.

Nadat de VIP-interneuronen waren gestimuleerd, liepen de ZvH-muizen beter. Hun bewegingen werden nauwkeuriger en veel van de bewegingsproblemen die voor de stimulatie werden gezien, waren aanzienlijk verbeterd.

Misschien wel de meest verrassende bevinding was dat deze verbeteringen enkele dagen aanhielden nadat de lichtstimulatie was gestopt. In plaats van slechts een tijdelijke boost in activiteit te geven, leek het activeren van VIP-interneuronen het circuit in een gezondere staat achter te laten, wat suggereert dat zelfs korte interventies langduriger veranderingen in de hersenfunctie kunnen bevorderen.

Kanttekeningen en conclusies

Muizen zijn geen mensen. Het in realtime volgen van de activiteit van specifieke typen hersencellen is echter niet mogelijk bij mensen, waardoor muismodellen bijzonder nuttig zijn om te begrijpen hoe ZvH hersencircuits verstoort.

Belangrijk is dat de manier waarop onderzoekers VIP-neuronen activeerden — genetische manipulatie gecombineerd met lichtstimulatie — een experimenteel hulpmiddel is en momenteel geen behandeling die bij mensen kan worden gebruikt.

Toch biedt dit werk een ander perspectief op ZvH. Terwijl veel onderzoek zich richt op wat er misgaat met DNA, RNARNA De chemische stof die lijkt op DNA en waaruit ‘boodschappermoleculen’ worden gemaakt. RNA wordt gebruikt als actieve kopie van genen bij de productie van eiwitten. en eiwitten in cellen, zoomt deze studie uit om te laten zien hoe veranderingen in de manier waarop hersencellen met elkaar communiceren gedrag kunnen beïnvloeden — en dat het herstellen van de balans in deze netwerken een verschil kan maken.

Samenvatting

• Een specifieke groep inhiberende hersencellen (VIP-interneuronen) wordt ongewoon stil bij muizen die model staan voor ZvH, wat de balans van activiteit in motorische circuits verstoort.
• Deze onbalans zorgt ervoor dat andere inhiberende neuronen overactief worden, waardoor bewegingsbevorderende neuronen geen sterke signalen naar het striatum kunnen sturen.
• Met behulp van optogenetica, een techniek die geselecteerde neuronen activeert met licht, herstelden de onderzoekers de activiteit van VIP-neuronen, brachten ze het circuit weer in balans en normaliseerden ze de communicatie tussen hersencellen.
• ZvH-muizen vertoonden gedurende enkele dagen na de behandeling een verbeterde beweging, wat suggereert dat het herstellen van gezonde hersencircuitactiviteit een nieuwe therapeutische strategie zou kunnen worden, hoewel er nog veel meer werk nodig is voordat dit bij mensen kan worden toegepast.