HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium Dag 1

Deze week is HDBuzz aanwezig bij het HD2026 Milton Wexler Biennial Symposium in Boston, Massachusetts. Dit congres wordt om het jaar georganiseerd door de Huntington’s Disease Foundation (HDF) en brengt bijna 300 van ’s werelds toonaangevende experts op het gebied van de ziekte van Huntington (HD) en andere CAG-repeatziekten samen.

De eerste HDF-conferentie werd gehouden in 1998 met slechts 75 deelnemers – het is geweldig om te zien hoeveel de belangstelling is gegroeid. Hoewel deze bijeenkomst al bijna 30 jaar plaatsvindt, is dit pas de derde keer dat HDBuzz live verslag kan doen van de lezingen. We vinden het spannend om vooraan te zitten en de laatste updates op BlueSky te delen, en we zullen dagelijkse samenvattende artikelen schrijven voor onze vaste HDBuzz-lezers. Maak je klaar voor drie boeiende dagen vol verslaggeving, van de functie van huntingtine en CAG-repeat-expansie tot het evoluerende klinische landschap.

Klinische inzichten in de ziekte van Huntington

De conferentie ging eigenlijk al in de avond van start met een keynote-lezing door Anne Rosser, professor klinische neurowetenschappen aan de Universiteit van Cardiff en een autoriteit op het gebied van HD. Ze gaf een breed overzicht van het klinische landschap van HD en de inzichten die de medicijnontwikkeling vormgeven. Ze merkte op dat we de afgelopen 10 jaar een enorme verschuiving hebben gezien in ons begrip van de biologie en progressie van HD. Ze besprak de complexe aard van de symptomen, de huidige onderzoeken, de resterende uitdagingen en de wetenschappelijke kansen.

Anne behandelde de basis van HD en enkele waarnemingen die het onderzoek stimuleren: het ontstaan door extra CAG-repeats, het schadelijke uitgebreide eiwit, de neiging van repeats om in sommige cellen verder uit te breiden (somatische instabiliteit) en de kwetsbaarheid van een gebied in de hersenen dat het striatum wordt genoemd bij mensen met HD. Ze benadrukte de complexiteit van de motorische symptomen bij HD en beschreef onwillekeurige bewegingen (choreachorea Onvrijwillige, onregelmatige en ‘ongedurige’ bewegingen die veel voorkomen bij de ZvH), maar ook andere bewegingssymptomen zoals stijfheid en problemen met lopen, evenwicht en herhaling.

Anne benadrukte ook psychiatrische en gedragssymptomen, zoals depressie, angst, prikkelbaarheid, apathie, perseveratieperseveratie Het onvermogen om gedachten of acties aan te passen aan gewijzigde plannen. (blijven hangen in gedachten of patronen) en wanen, evenals cognitieve symptomen zoals concentratieproblemen, moeite met het voltooien van complexe taken, het nemen van beslissingen en communiceren. Dit overzicht lijkt misschien vrij basaal voor degenen die bekend zijn met HD, maar het is belangrijk dat de onderzoekers in de zaal – van wie de meesten hun tijd in het lab doorbrengen – de werkelijke uitdagingen van het leven met HD beter begrijpen en hoe complex dit kan zijn voor individuen en gezinnen. Uiteindelijk onderstreepte Anne dat we tegenwoordig een veel beter begrip hebben van de zeer vroege veranderingen die optreden bij HD, hoe deze gepaard gaan met subtiele veranderingen in de hersenbeeldvorming, en hoe we deze informatie kunnen gebruiken voor een stadiëringssysteem om HD beter te volgen en klinische onderzoeken te ontwerpen.

Vervolgens gaf ze een overzicht van alle lopende en geplande klinische onderzoeken met verschillende benaderingen om HD aan te pakken, en sprak ze over de uitdaging van het ontwikkelen van preventieve therapieëntherapieën behandelingen. Er zijn enkele algemene obstakels bij de ontwikkeling van medicijnen voor HD: HD vordert langzaam en begint subtiel, en we hebben geen goede manieren om te meten of medicijnen werken. Gelukkig pakken klinische wetenschappers de uitdaging aan om subtiele symptomen te meten door nieuwe computergestuurde cognitieve tests en spraakprogramma’s toe te passen. Desondanks zijn er grote groepen mensen nodig om deel te nemen aan klinische onderzoeken om goede data te verkrijgen, wat een lastige opgave is bij een zeldzame ziekte.

Anne sloot af door op te merken dat we een veel beter begrip hebben van het levenslange verloop van HD, en drong er bij de aanwezige onderzoekers op aan om na te denken over hoe de behandeling zo vroeg mogelijk kan worden aangepakt.

Het perspectief van een HD-familie

Elke HDF-bijeenkomst en workshop begint met een interview tussen een neuroloog en een van hun patiënten met HD. Veel onderzoekers, vooral studenten, postdocs en jonge onderzoekers die hard werken aan de ontwikkeling van HD-behandelingen, hebben misschien nog nooit iemand met de ziekte ontmoet.

Hoewel deze gesprekken zeer persoonlijk zijn en we de details niet op een wereldwijd platform delen, dienen ze een belangrijk doel. Een publiek van onderzoekers komt oog in oog te staan met de geleefde ervaring van HD, wat hen een klein inkijkje geeft in hoe deze ziekte iemands dagelijks leven echt beïnvloedt. De hoop is dat als elke onderzoeker in de zaal weet waar we tegen vechten, waar we voor strijden en waar we naartoe werken, hun vastberadenheid zal worden versterkt en ze de keuze zullen maken om levenslang lid te worden van de HD-onderzoeksgemeenschap.

Klinische kenmerken en neuropathologie van HD

Daarna doken we in de lezingen van HD-wetenschappers, te beginnen met Dan Child. Dan is een neuropatholoog die helpt bij het coördineren van een biobank voor hersenen, belangeloos gedoneerd door mensen die zijn overleden aan verschillende hersenziekten, waaronder HD. Met behulp van deze kostbare monsters van HD-hersenen heeft Dan onderzocht hoe een eiwit genaamd TDP-43 zou kunnen bijdragen aan het ziek worden van hersencellen in de loop van de tijd. TDP-43 is een belangrijk eiwit bij ALS, een andere hersenziekte.

Dan begon met ons eraan te herinneren dat mensen met HD niet vrijgesteld zijn van andere soorten hersenziekten die de algemene bevolking treffen, waaronder de ziekte van Alzheimer, kanker of andere leeftijdsgebonden ziekten en letsels. Dit betekent dat symptomen soms de som kunnen zijn van al deze onderliggende problemen, bekend als comorbiditeiten – niet alleen HD op zich. Dit is van belang wanneer we nadenken over het toepassen van verschillende medicijnen en behandelingen om de hersengezondheid van mensen met HD te verbeteren.

Een voorbeeld hiervan zijn de klontjes TDP-43 die Dan ziet in hersencoupes, die kunnen voorkomen bij ALS en andere hersenziekten. Deze klontjes variëren sterk per persoon en worden doorgaans beschouwd als het eindpunteindpunt Een specifiek resultaat of meetpunt dat onderzoekers gebruiken om de effectiviteit of veiligheid van een behandeling te beoordelen. Eindpunten worden voorafgaand aan de studie vastgelegd en kunnen primair zijn (het belangrijkste resultaat waarvoor de studie is opgezet, zoals verbetering van symptomen) of secundair (aanvullende uitkomsten van belang, zoals kwaliteit van leven of veranderingen in biomarkers). van deze ziekten. Veel studies hebben een verband gezien tussen TDP-43 en HD. Dan wilde graag verder onderzoeken of TDP-43-klontjes een kenmerk zijn van HD, waar deze klontjes zich vormen in HD-hersenen en hoe ze kunnen bijdragen aan de ziekte.

Zijn team heeft toegang tot een uitgebreide hersenbank en ze konden monsters bestuderen van 48 mensen met HD die belangeloos hun hersenen aan het onderzoek hadden gedoneerd. Sommige van deze kostbare monsters werden decennia geleden geconserveerd en zijn al die tijd van belang gebleven voor het onderzoek. Dan bestudeerde deze monsters om HTT- en TDP-43-klontjes te identificeren. In meer dan 40.000 cellen hadden er slechts 7 beide soorten klontjes in dezelfde cel! Het was echter nog steeds waarschijnlijker om TDP-43-klontjes te vinden in HD-hersenen dan in niet-aangedane hersenen.

Het team van Dan heeft een enorme hoeveelheid complexe statistiek uitgevoerd om te proberen te achterhalen wat dit allemaal betekent. Het lijkt erop dat er een verband is tussen HD en door TDP-43 veroorzaakte ziekten. Dan concludeert dat TDP-43-klontjes kunnen bijdragen aan de aard en ernst van HD-symptomen. De uitdaging is dat zelfs met 48 hersenen, dit nog steeds een te kleine steekproef is om een definitieve conclusie te trekken. Het is belangrijk om te onthouden dat al deze analyses afkomstig zijn van post-mortem monsters, dus we hebben alleen gegevens over het eindpunteindpunt Een specifiek resultaat of meetpunt dat onderzoekers gebruiken om de effectiviteit of veiligheid van een behandeling te beoordelen. Eindpunten worden voorafgaand aan de studie vastgelegd en kunnen primair zijn (het belangrijkste resultaat waarvoor de studie is opgezet, zoals verbetering van symptomen) of secundair (aanvullende uitkomsten van belang, zoals kwaliteit van leven of veranderingen in biomarkers). van de hersenziekte van deze mensen – we kennen de moleculaire details niet van wat er is gebeurd om daar te komen. Dan wil dit onderzoek graag uitbreiden door meer hersenmonsters, beeldvormingsgegevens en andere genetische informatie toe te voegen om te achterhalen wat de verbinding tussen HD en TDP-43 drijft.

Al dit geweldige onderzoek is alleen mogelijk dankzij hersendonatie. Als je meer wilt weten, bekijk dan dit HDBuzz-artikel.

Een verband tussen hersenkenmerken en soorten HD-symptomen

Vervolgens hoorden we Richard Faull. Richard is een HD-hersenwetenschapper die al meer dan 40 jaar werkt met een biobank van menselijke hersenen in Nieuw-Zeeland. Sinds de jaren 80 heeft zijn team meer dan 185 hersenen verzameld van 95 HD-families. Zijn onderzoek was altijd gericht op een partnerschap tussen HD-families en HD-clinici om ontdekkingen te stimuleren door de bestudering van deze kostbare monsters.

Het onderzoek van Richard probeert patronen te vinden in wat we post-mortem (na de dood) in deze hersenmonsters waarnemen, en hoe dat overeenkomt met de symptomen die deze mensen tijdens hun HD-traject hebben ervaren. Zoals we weten, kunnen de symptomen die elke persoon met HD ervaart heel verschillend zijn. Het team van Richard vergeleek hersenmonsters van mensen met voornamelijk stemmings- of voornamelijk motorische symptomen, en keek welke delen van hun hersenen het meest aangetast waren en verlies van hersencellen vertoonden.

Door de voorgeschiedenis van patiënten te correleren met celverlies in specifieke hersengebieden, konden Richard en zijn team verschillende gebieden in kaart brengen die geassocieerd zijn met verschillende categorieën symptomen, en welke soorten neuronen in elk gebied verloren gingen. Dit hielp hen te achterhalen welke celtypen specifieke symptomen van HD in het menselijk brein veroorzaken.

Dit onderzoek was alleen mogelijk dankzij de open dialoog tussen de families en de onderzoeksteams, waardoor Richard en zijn collega’s rijke en gedetailleerde informatie konden verzamelen over de ervaring van elk individu met HD. Dit type onderzoek is belangrijk om ons te helpen de complexiteit van de ziekte beter te begrijpen – Richard eindigde met zijn oprechte dank aan alle HD-families die hebben geholpen dit mogelijk te maken!

Een verband tussen somatische instabiliteit en een fragment van huntingtine

De volgende lezing was van Jeff Carroll, editor emeritus bij HDBuzz! Jeff vertelde ons over zijn werk om de puntjes op de i te zetten bij verschillende veroorzakers van HD, waaronder somatische instabiliteit – het proces waarbij CAG-aantallen in sommige cellen in de loop van de tijd langer kunnen worden – en een giftig fragment van het HD-eiwit, HTT1a. Jeff begon met een samenvatting van de grote mijlpalen die het veld heeft bereikt in het begrijpen van andere genetische factoren die de leeftijd beïnvloeden waarop HD-symptomen beginnen. Deze factoren lijken verband te houden met somatische instabiliteit.

Een andere grote recente bevinding is dat zeer lange CAG-repeats ervoor kunnen zorgen dat de HTT-boodschap anders wordt verwerkt, waardoor een fragment van het HTT-eiwit ontstaat waarvan veel wetenschappers denken dat het een belangrijke veroorzaker van HD zou kunnen zijn. Het team van Jeff heeft hulpmiddelen gebruikt om te onderzoeken welk type HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. verlaagd moet worden om de symptomen te helpen verbeteren bij muizen die model staan voor HD. Zijn gegevens suggereren dat benaderingen die gericht zijn op dit fragment (bekend als Htt1a) bij muizen beter lijken te werken om tekenen van HD te verbeteren.

Jeff herinnerde ons ook aan enkele belangrijke kanttekeningen bij deze bevindingen. Dit onderzoek is gedaan bij muizen die vanaf de geboorte enorme CAG-repeats in elke cel van hun lichaam dragen – wat niet overeenkomt met hoe dit bij mensen werkt. Niettemin stellen muismodellen onderzoekers in staat om te onderzoeken welk type HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. het meest problematisch zou kunnen zijn. Jeff benadrukte een vraag die hij vaak krijgt: als HTT1a zo belangrijk is in muismodellen van HD, waarom is het bestuderen ervan bij mensen dan zo lastig? Is het mogelijk een artefact – iets dat alleen voorkomt bij HD-muizen?

Om dit te onderzoeken werkte Jeff samen met collega’s, waaronder Dan Child (die eerder sprak over zijn werk in het menselijk brein), om te zien of ze HTT1a konden detecteren in hersenen die gedoneerd waren door mensen met HD. Dit omvatte weefsel van iemand met juveniele HD, die een zeer hoog aantal CAG-repeats had, dichter bij wat we zien in de muizen die model staan voor HD. Ze gebruikten een geavanceerde beeldvormingsmethode om de genetische boodschap die dit fragment codeert te ‘zien’ in de verschillende hersenmonsters. Het lijkt erop dat er meer HTT1a aanwezig is in HD- en JHD-hersenen.

Deze gegevens zijn nog zeer voorlopig, dus Jeff en zijn team zijn het nog aan het uitzoeken! De geest van deze bijeenkomst is altijd geweest om vroege gegevens te presenteren en een dialoog aan te moedigen die het HD-onderzoek verder helpt, dus het is geweldig als wetenschappers echt werk in uitvoering delen. Jeff herinnerde ons opnieuw aan de ongelooflijke vrijgevigheid van individuen met HD en hun families die de sleutel vormen tot al dit onderzoek. Zonder de hersenen die deze mensen aan de wetenschap hebben gedoneerd, zou geen van deze ontdekkingen mogelijk zijn.

Variabiliteit van symptomen onderzoeken in grote HD-datasets

De laatste spreker van de ochtendsessie was Jingwen Yao. Jingwen onderzoekt hoe HD de wereldwijde gemeenschap beïnvloedt en hoe symptomen kunnen verschillen tussen verschillende populaties over de hele wereld. Ze merkte op dat hoewel we manieren hebben om te volgen hoe HD zich ontwikkelt en verergert, we betere hulpmiddelen nodig hebben om de verschillen tussen individuen te begrijpen, niet alleen in hun symptomen maar ook in hoe hun hersenen in de loop van de tijd veranderen.

Jingwen gebruikte gegevens van grote observationele onderzoeken die mensen met HD in de loop van de tijd bestuderen, waaronder Enroll-HD, PREDICT-HD en TRACK-HD. Deze studies volgen de aard en timing van symptomen die optreden tijdens het HD-traject van elke deelnemer. Jingwen paste gespecialiseerde statistieken en computermodellen toe op gegevens van duizenden deelnemers met HD. Ze onderzocht verschillende kenmerken en klassen van symptomen en groepeerde mensen op basis van het feit of ze voornamelijk bewegings-, stemmings- of denksymptomen hadden.

Jingwen benadrukte dat ze weliswaar geen nieuwe informatie creëert, zoals sommige laboratoriumwetenschappers, maar dat het organiseren van deze informatie nieuwe inzichten kan opleveren in verschillende subtypes van HD en hoe we individuen op verschillende trajecten het beste kunnen behandelen en verzorgen. Ze keek ook naar potentiële biomarkers en uitkomsten – de manieren waarop we HD en de effectiviteiteffectiviteit Een maat voor de werkzaamheid van een behandeling. van potentiële behandelingen meten – om te begrijpen hoe goed ze de verschillende verloopvormen van HD vastleggen. Dit kan ons inzicht geven in wie de beste kandidaat zou kunnen zijn voor een onderzoek of toekomstige behandeling. Naarmate de gegevens van de HD-gemeenschap groeien en computers krachtiger worden, zijn bekwame statistici en computationele wetenschappers zoals Jingwen essentieel om menselijke gegevens te interpreteren op een manier die betere, snellere klinische onderzoeken en specifiekere manieren om succes te meten mogelijk maakt.

Niet om als een grammofoonplaat te klinken die blijft hangen, maar dit onderzoek is alleen mogelijk dankzij iedereen die zich vrijwillig heeft aangemeld voor observationele studies, en hun familieleden die hen hebben gesteund. Deze enorme datasets zijn zo waardevol voor onderzoekers als Jingwen om ons nieuwe inzichten in HD te geven.

De ontwikkelingsbiologische oorsprong van HD

De middagsessie van Dag 1 richtte zich op de normale functies van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen, beginnend met een lezing van Sandrine Humbert. Sandrine bestudeert de effecten van de HD-genverandering tijdens de ontwikkeling om te zien hoe het de groei en gezondheid van een embryoembryo vroegste fase in de ontwikkeling van een baby, bestaat slechts uit een paar cellen in een vroeg stadium kan veranderen. Haar groep heeft weefsel bestudeerd van menselijke foetussen die het HD-gen dragen. Ze hebben veranderingen ontdekt die vele, vele jaren voordat de symptomen optreden plaatsvinden, in de grootte van bepaalde hersengebieden en in de manier waarop ze verbonden zijn.

In muismodellen van HD heeft het team van Sandrine zich gericht op de groei en organisatie van cellagen in de cortex. Dit grote hersengebied draagt bij aan symptomen die verband houden met denken en functioneren bij HD. Er is een grote bundel axonen, de lange draadachtige delen van neuronen, die de linker- en rechterkant van de hersenen met elkaar laten communiceren. Deze bundel en de cellen waarmee deze contact maakt, vertonen verschillende groei- en communicatiepatronen in de vroege ontwikkeling bij muizen met HD.

Het lab van Sandrine heeft ook aangetoond dat het toedienen van een corrigerend medicijn tijdens een vroege fase van de ontwikkeling bij jonge muizen sommige van de groei-, structuur- en communicatiedeficiënties in HD-neuronen kan herstellen. Dit is niet bedoeld als behandeling, maar als een manier om het belang van deze vroege ontwikkelingstrajecten aan te tonen.

Gezien het feit dat zoveel actuele experimentele therapieëntherapieën behandelingen zich richten op het verlagen van huntingtine, bestudeert Sandrine ook het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen zelf, en hoe verschillende delen van het steigersysteem van de cel, die de vorm en structuur ervan behouden, veranderen wanneer huntingtine wordt verwijderd. Haar gegevens wijzen op een belangrijke rol voor huntingtine bij het samenstellen van groepen eiwitten die neuronen vormgeven en de beweging van belangrijke bouwstenen binnen cellen mogelijk maken, vooral tijdens de ontwikkeling. Ze benadrukte dat we uiteindelijk hopen HD zo vroeg mogelijk te behandelen, en dat inzicht in de vroegst optredende hersenveranderingen kan helpen bepalen hoe en wanneer we moeten ingrijpen.

Zouden extra CAG-repeats geëvolueerd kunnen zijn als een voordeel?

De volgende lezing kwam van Peg Nopoulos, die HD bestudeert bij jongeren en risicogroepen. Ondanks de schadelijke effecten van het HD-gen, heeft Peg aangetoond dat langere CAG-repeatlengtes voordelen kunnen hebben tijdens de hersenontwikkeling. Peg denkt anders over uitgebreid HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. dan veel anderen – haar model is dat er voordelen zitten aan het hebben van uitgebreid HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. in het vroege leven, maar dat het voordeel in de loop van de tijd afneemt. Ze speculeert dat dit initiële voordeel de reden zou kunnen zijn waarom de evolutie de genetische verandering van HD heeft laten voortbestaan.

Om deze hypothese te onderzoeken, bestudeert Peg HD bij kinderen en jongvolwassenen. Peg runt deze programma’s al vele jaren, waaronder de Kids-HD- en Change-HD-programma’s, die 6- tot 18-jarigen met een risico op HD bestudeerden, met vervolgstudies totdat deze mensen 30 waren.

Omdat degenen die risico lopen op HD een kans van 50/50 hebben om het HD-gen te hebben, bestond deze groep deelnemers uit controles en individuen met HD. Allen worden gedurende vele jaren gevolgd. Genetische testen worden alleen gedaan voor onderzoeksdoeleinden en noch de deelnemers, noch de onderzoekers kennen de genstatus van een individu.

(Anoniem) weten wat de CAG-aantallen van deelnemers met HD zijn, stelt Peg en haar team in staat om te voorspellen wanneer verschillende groepen symptomen kunnen gaan vertonen. Vervolgens kan het team in kaart brengen hoe tekenen en symptomen van HD in de loop van de tijd evolueren, inclusief denkvaardigheden en veranderingen in de hersenstructuur.

De gegevens bevestigden hun hypothese – de deelnemers die positief waren voor het HD-gen leken in deze vroege levensfase enig voordeel te hebben, gemeten door denktests, hersenbeeldvorming en het in kaart brengen van hersencircuits. Sommige vroege gegevens suggereren dat deze effecten al in het eerste levensjaar kunnen optreden, met gelijkenis of zelfs voordeel vergeleken met de controlegroep tot 20 jaar voor het voorspelde begin. Dit 20-jaarpunt is een belangrijk omslagpunt waarop de tekortkomingen van het HD-gen lijken te verschijnen.

Vervolgens sprak Peg over waarom dit in de evolutie zou kunnen zijn gebeurd. Wetenschappers die evolutiebiologie bestuderen, geloven dat genen zoals HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. met een herhalende DNA-lettercode voordelig kunnen zijn – ze werken als afstemknoppen voor verschillende eigenschappen. De problemen lijken vooral te ontstaan bij het ouder worden. Peg vergelijkt dit met een bouwploeg met te veel bouwers en niet genoeg mensen die reparaties uitvoeren. In het begin lijkt alles heel goed te gaan, met veel bouwactiviteit, maar zonder goed onderhoud begint het gebouw in slechte staat te raken.

Het idee dat HD een evolutionaire basis heeft kan een gevoelig onderwerp zijn, maar de krachtige presentatie van Peg en de kameraadschap onder onderzoekers verlichtten de stemming, waarbij aanwezigen grapten dat extra CAG’s niet alleen vroege cognitieve voordelen boden, maar ook een goed uiterlijk.

HAP40: een constante partner van HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd.

Vervolgens hoorden we Erich Wanker, die het HTT-eiwit bestudeert – wat het doet en hoe het werkt in de cel. Erich en zijn team hebben zich gericht op het begrijpen van een eiwit dat samenwerkt met HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd., bekend als HAP40, om de invloed ervan op HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. bij gezondheid en ziekte te achterhalen. Wanneer ze HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. uit cellen halen, zien ze dat HAP40 altijd meekomt en stevig vastzit. Dit verandert niet wanneer de CAG-repeats toenemen en het HTT-eiwit uitgebreid wordt.

Erich en zijn team maakten beelden in cellen en zagen dat HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. en HAP40 altijd samen rondhingen in de buurt van de celkerncelkern deel van de cel dat de genen bevat (DNA), waar al het DNA is opgeslagen. Dit gebied bevat veel van de machinerie voor het maken en verwerken van eiwitmoleculen, wat intrigerend was. Vervolgens maakten ze cellen zonder HAP40, en ze zagen dat de HTT-niveaus aanzienlijk daalden. Erich wilde ook meer weten over de relatie tussen HAP40 en HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. – het lijkt erop dat HAP40 ALTIJD aan HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. vastzit en wanneer HAP40 wordt verwijderd, is HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. ‘ongelukkig’.

Ze gebruikten een speciale lichtgevende tag om gedetailleerde metingen te doen van de vorm van HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd.. Wanneer HAP40 er niet was, had HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. een andere vorm en bond het aan andere bindingspartners, wat suggereert dat HAP40 belangrijk is om HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. goed te laten werken. Ten slotte heeft het team van Erich aangetoond dat het verwijderen van HAP40 in neuronen hun vermogen verstoort om het afval van de cel te detecteren en te verwijderen. Als gevolg hiervan begint de opruimploeg overtollig HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. buiten de cellen te dumpen.

Erich waarschuwde de wetenschappers die huntingtine en huntingtine-verlaging bestuderen om HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. en HAP40 als een totaalpakket te beschouwen.

uniQure’s AMT130-resultaten en het gebruik van externe vergelijkingsarmen bij zeldzame ziekten

De volgende sessie bestond uit lezingen over lopende of komende klinische onderzoeken. Eerst sprak Sarah Tabrizi, een grootheid op het gebied van HD-medicijnontwikkeling, over hoe we gegevens uit observationele studies (met deelnemers die geen medicijn kregen) kunnen vergelijken met gegevens van deelnemers aan onderzoeken naar experimentele medicijnen. Gezien de recente aandacht rond het gentherapie-onderzoek van uniQure, wilde ze uitleggen waarom dit type ‘externe controle-arm’ belangrijk is in klinische onderzoeken naar zeldzame ziekten.

Sarah legde uit dat wanneer er niet heel veel potentiële deelnemers zijn, en een ziekte ernstig is en weinig behandelingen kent, het niet altijd mogelijk of ethisch is om onderzoeken uit te voeren waarbij mensen lange tijd een placeboplacebo Een namaakmedicijn zonder actieve ingrediënten. Het placebo-effect is een psychologisch effect waardoor mensen zich beter gaan voelen, zelfs als zij een pil innemen die niet werkt. moeten gebruiken of een invasieve ‘schijnprocedure’ moeten ondergaan. In de afgelopen jaren hebben regelgevende instanties zoals de FDA in de VS of de EMA in Europa sommige onderzoeken naar zeldzame ziekten toegestaan waarbij alle deelnemers een medicijn krijgen, en deze deelnemers worden vergeleken met mensen buiten het onderzoek die simpelweg in de loop van de tijd zijn gevolgd.

In gevallen waarin dit is toegestaan, eisen de regelgevende instanties vaak meerdere strikte data-analyses om er zeker van te zijn dat de voordelen niet simpelweg te wijten zijn aan een placebo-effect – het fenomeen waarbij deelnemers aan een onderzoek het beter doen, ook al krijgen ze geen medicijn. In HD-onderzoeken is er een bekend placebo-effect, vooral binnen de eerste 18 maanden van het testen van een medicijn. Er is iets aan het simpele feit van deelname aan een klinisch onderzoekklinisch onderzoek Zeer zorgvuldig geplande experimenten, ontworpen om specifieke vragen te beantwoorden omtrent het effect van een onderzoeksmiddel op mensen dat leidt tot een zekere mate van vertraagde achteruitgang of verbetering. Sarah dringt er bij de aanwezige bedrijven op aan om dit mee te nemen in hun onderzoeksopzet en data-analyse.

Sarah benadrukte dat sponsors (bedrijven die HD-onderzoeken uitvoeren) vroeg en vaak contact moeten opnemen met overheidsinstanties, met rigoureuze onderzoeksontwerpen en kwaliteitsdata, om de beste kans te maken op het gebruik van dit soort ‘externe controle’-armen. Gelukkig heeft het HD-veld rigoureuze studies zoals Enroll-HD die dit in theorie kunnen ondersteunen.

Decennia aan preklinisch werk leidden tot uniQure’s onderzoek naar AMT-130, een gentherapie die eenmalig via een hersenoperatie wordt toegediend. Het is ontworpen om zowel normaal als uitgebreid HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. in hersencellen te verlagen. Sarah liep door enkele van de nieuwste gegevens van het onderzoek. Ze benadrukte dat het onderzoek nog loopt – we hebben gegevens gezien tot 3 jaar, maar deelnemers zullen 5 jaar en misschien veel langer worden gevolgd. Een deel van het onderzoek omvatte een kleine ‘schijnoperatie’-groep – zij kregen geen medicijn. Omdat een deel van deze groep na een jaar het medicijn kreeg of het onderzoek verliet, bleek het geen erg goede vergelijkingsgroep te zijn, en het ontwerp vormt ook een ethische uitdaging.

Sarah legt nu het zorgvuldige proces uit waarbij uniQure (met input van wetenschappers, statistici en toezichthouders) besloot welke gegevens en analyses ze zouden gebruiken om mensen die AMT-130 kregen te vergelijken met mensen die deelnamen aan observationele onderzoeken zoals Enroll-HD. Een rigoureuze statistische methode, genaamd propensity score matching, kan worden gebruikt om gegevens uit experimentele medicijnstudies in evenwicht te brengen met observationele studies, zodat de groepen eerlijker kunnen worden vergeleken.

Terugkijkend op de gegevens van 3 jaar nadat deelnemers AMT-130 kregen, en deze vergelijkend met de externe controledata, merkt Sarah op dat de groepen op dit tijdstip echt uit elkaar beginnen te lopen, waarbij de deelnemers aan het onderzoek verbeteren op een manier die verder gaat dan een placebo-effect. Ze merkt op dat er deelnemers met HD zijn die, na ontvangst van AMT-130, weer aan het werk konden gaan. Hoewel dit puur anekdotisch is (het is niet iets dat wetenschappelijk gemeten kan worden), is het iets dat ze nog nooit eerder heeft waargenomen in haar ervaring als HD-arts.

Tegelijkertijd daalden de niveaus van NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen, een marker voor beschadigde neuronen, bij mensen die AMT-130 kregen, wat zou kunnen betekenen dat de hersenen beter beschermd zijn. Normaal gesproken hadden we verwacht dat dit in hetzelfde tijdsbestek aanzienlijk zou toenemen.

Het is belangrijk op te merken dat deze waarnemingen werden gezien bij een zeer kleine groep mensen die AMT-130 kregen, en dat gegevens na 4 en 5 jaar meer informatie zullen brengen. Toch is Sarah optimistisch dat dit een stap voorwaarts is voor HD, wat aantoont dat een effectieve behandeling mogelijk is. Ze benadrukt dat externe vergelijkingen verschillen van echte placebogroepen, waardoor de uniQure-gegevens moeilijk te interpreteren zijn en mogelijk minder impact hebben. Er zijn echter ernstige ethische kwesties bij onderzoeken waarbij deelnemers wordt gevraagd een invasieve operatie te ondergaan en mogelijk een placeboplacebo Een namaakmedicijn zonder actieve ingrediënten. Het placebo-effect is een psychologisch effect waardoor mensen zich beter gaan voelen, zelfs als zij een pil innemen die niet werkt. te krijgen.

Deze lezing verduidelijkte enkele punten over het vergelijken van ongelijksoortige datasets en riep belangrijke vragen op over wetenschappelijke nauwkeurigheid en ethiek.

Origami Therapeutics: Huntingtine verlagen door het afval op te ruimen

De volgende was Beth Hoffman van Origami Therapeutics. Dit bedrijf maakt een medicijn dat als een pil kan worden ingenomen en is ontworpen om alleen het uitgebreide HTT-eiwit te verlagen door het naar de afvalbak van de cel te sturen. Origami deed brede ‘screens’ van veel potentiële medicijnen om te zien of ze konden helpen bij het opruimen van schadelijke klontjes huntingtine, en om er zeker van te zijn dat de medicijnen niet direct giftig waren voor cellen. Daarna testten ze hun beste kandidaten rigoureuzer in diermodellen van HD.

Het bedrijf richt zich op autofagie, een systeem waarmee cellen ongewenst, beschadigd of schadelijk materiaal kunnen opvangen en afvoeren. Dit systeem is verstoord bij HD, en Origami heeft een potentieel medicijn geïdentificeerd, genaamd ORI-003, dat lijkt te helpen dit te herstellen. Het team van Beth testte ORI-003 in cel- en muismodellen van HD en zag positieve veranderingen in de celgezondheid en verminderde klontering van schadelijk HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. in de hersenen van muizen. Het lijkt zich te richten op zowel huntingtine van volledige lengte als op enkele kleinere fragmenten die mogelijk schadelijker zijn.

Als volgende stap hoopt Origami het testen bij dieren voort te zetten ter voorbereiding op toekomstige klinische veiligheidsonderzoeken, die over 18 maanden zouden kunnen beginnen, als de aanvullende resultaten en financiering dit toelaten.

LoQus23 Therapeutics: MSH3 remmen als HD-behandeling

Vervolgens hoorden we Caroline Benn van LoQus23, een bedrijf dat een klein molecuul ontwikkelt om zich op MSH3 te richten. MSH3 is een genetische modifier van HD, wat betekent dat de genetische ‘spelling’ en acties ervan kunnen veranderen wanneer HD-symptomen beginnen. Het is betrokken bij DNA-herstel en het is bekend dat het een rol speelt bij somatische instabiliteit – de voortdurende uitbreiding van CAG-repeats in de loop van de tijd die celbeschadiging kan veroorzaken en kan leiden tot een eerder begin van HD.

Men hoopt dat het blokkeren van MSH3 met een medicijn het begin van HD zal vertragen. Caroline wees ook op de voordelen van het ontwikkelen van kleine moleculen voor HD – ze kunnen via de mond worden ingenomen, cellen in het hele lichaam en de hersenen bereiken, kunnen worden aangepast voor de beste dosis en indien nodig worden gestopt.

Dit is de eerste keer dat LoQus (of welk bedrijf dan ook!) in vivo (dier)gegevens heeft getoond van een daadwerkelijk medicijn dat zich op MSH3 richt. Het heet LQT-2011, en ze laten zien dat het de activiteit van MSH3 en zijn partners beperkt, de hersenen van HD-muizen binnendringt en, het allerbelangrijkste, de uitbreiding van CAG-repeats vertraagt. LoQus heeft een verbeterd medicijn van de volgende generatie ontwikkeld, genaamd LQT-23, dat vergelijkbaar of beter presteert, en ze maken stappen richting de kliniek in de nabije toekomst!

Latus Bio: Een genetisch medicijn voor HD bevorderen

Het laatste bedrijf dat we hoorden was Latus Bio, met een presentatie van Jang-Ho Cha. Latus maakt gebruik van coole technologie ontwikkeld in het lab van Bev Davidson, die onschadelijke virussen gebruikt om medicijnen naar verschillende delen van het lichaam te brengen, inclusief de hersenen. Voor hun HD-programma ontwikkelt Latus een gentherapie die moet worden toegediend door een van deze coole nieuwe virussen die de diepe delen van de hersenen kunnen bereiken. In het virus wordt een medicijn verpakt dat zich op MSH3 richt en de niveaus van dit eiwit verlaagt.

Dit is vergelijkbaar met wat Loqus23 doet (zich richten op MSH3), maar met een andere benadering – een eenmalige toediening in de hersenen, in plaats van een pil die dagelijks of wekelijks zou worden ingenomen. Het geavanceerde virus dat ze hebben ontwikkeld is getest in verschillende diermodellen, waaronder primaten, en ze hebben aangetoond dat het hersenstructuren kan bereiken die belangrijk zijn voor HD en zijn lading kan afleveren. Bij het ontwerpen van medicijnen is het erg belangrijk om onbedoelde genetische bijwerkingen te vermijden die schade kunnen veroorzaken buiten HD. Om MSH3 te verlagen, ontwierp Latus een micro-RNA (miRNA) dat zich uitsluitend op MSH3 richt, wat suggereert dat ‘off-target’ effecten minimaal zouden moeten zijn.

Ze keken hoe hun medicijn de somatische instabiliteit beïnvloedde, het proces waarbij CAG-repeats in de loop van de tijd langer kunnen worden in sommige cellen in het lichaam. Hoe meer medicijn ze gebruikten, hoe meer MSH3 werd verlaagd, en hoe groter de vermindering van somatische instabiliteit die ze zagen – goed nieuws! Ze konden dit aantonen in verschillende diermodellen, wat bemoedigend is nu Latus toewerkt naar het binnenkort (hopen we!) uitvoeren van een klinisch onderzoekklinisch onderzoek Zeer zorgvuldig geplande experimenten, ontworpen om specifieke vragen te beantwoorden omtrent het effect van een onderzoeksmiddel op mensen met dit medicijn.

Ze hebben gemodelleerd welk voordeel dit zou kunnen hebben voor het gezond houden van neuronen en de resultaten zijn bemoedigend. Deze modellering zal hen helpen precies te bepalen hoeveel van het virus ze zouden moeten toedienen, en welke mensen met HD (d.w.z. welke leeftijd en welk CAG-aantal) de beste kandidaten zouden kunnen zijn om het in de eerste onderzoeken te ontvangen. Hoewel klinische onderzoeken vaak zijn ontworpen om zo snel mogelijk antwoorden te krijgen bij een specifieke subgroep van mensen met HD, suggereert de modellering van Latus dat mensen in veel stadia van HD baat zouden kunnen hebben bij hun medicijn.

Spannend genoeg verwacht Latus tegen het einde van het derde kwartaal van dit jaar een IND in te dienen! Dit type aanvraag betekent dat ze communiceren met de FDA en zich voorbereiden op een klinisch onderzoekklinisch onderzoek Zeer zorgvuldig geplande experimenten, ontworpen om specifieke vragen te beantwoorden omtrent het effect van een onderzoeksmiddel op mensen om dit medicijn bij mensen te gaan testen.

Kijk morgen weer!

Dat was het voor Dag 1 van het HD 2026 Milton Wexler Biennial Symposium. Maar goed nieuws! Er volgen nog 2 dagen met lezingen, dus blijf op de hoogte voor meer updates over het nieuwste onderzoek op het gebied van HD.

Samenvatting van de hoogtepunten:

• HD-onderzoek richt zich steeds meer op de vroegste stadia van de ziekte. Anne Rosser benadrukte de vooruitgang in het begrijpen van de levenslange progressie van HD, naast de uitdaging om subtiele veranderingen goed genoeg te meten om preventieve therapieëntherapieën behandelingen te testen.
• Menselijk hersenweefsel onthult de complexiteit van HD. Studies koppelden patronen van hersencelverlies aan verschillende symptomen en suggereerden dat TDP-43-pathologie bij sommige mensen zou kunnen bijdragen aan de ziekte, wat benadrukt dat HD niet in biologisch isolement optreedt.
• Wetenschappers leggen het verband tussen somatische CAG-expansie en potentieel schadelijke vormen van huntingtine. Voorlopige gegevens van menselijke hersenen suggereren dat het HTT1a-transcript verhoogd kan zijn bij HD, wat bevindingen uit muismodellen ondersteunt, maar nog niet bewijst.
• Nieuwe inzichten in de normale biologie van huntingtine kunnen behandelstrategieën beïnvloeden. Lezingen onderzochten de ontwikkelingseffecten van het HD-gen, mogelijke effecten van langere CAG-repeats in het vroege leven en de nauwe relatie tussen HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. en zijn partner HAP40.
• De therapeutische pijplijn blijft zich diversifiëren. Updates varieerden van AMT-130 en de uitdagingen van externe controlevergelijkingen tot benaderingen gericht op uitgebreid HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. en MSH3, inclusief kleine moleculen en gentherapieën die richting klinische testen gaan.