Succes van melatoninebehandeling bij HD-muizen

Melatonine, een hormoon dat wordt geproduceerd door de pijnappelklier in de hersenen, is verkrijgbaar in pilvorm en wordt gebruikt voor de behandeling van slaapstoornissen. Nieuw onderzoek suggereert dat het de ziekte van Huntington kan vertragen bij modelmuizen – geweldig nieuws, maar dit betekent niet dat iedereen het meteen moet gaan gebruiken.

Melatonine en de pijnappelklier

Melatonine is een hormoon – een signaalmolecuul dat door het lichaam wordt geproduceerd en in de bloedstroom wordt vrijgegeven.

Bij mensen en andere dieren wordt melatonine geproduceerd door de pijnappelklier, een enigszins mysterieuze structuur diep in de hersenen. De pijnappelklier wordt soms het ‘derde oog’ genoemd, omdat deze bij sommige hagedissen bovenop het hoofd zit en wordt gebruikt om de schaduwen van vliegende roofdieren te detecteren.

Licht en donker zijn ook belangrijk voor de menselijke pijnappelklier en de melatonine die deze produceert. De pijnappelklier ontvangt lichtsignalen van de ogen en geeft melatonine vrij als het donker is. De melatonine werkt in op de slaapcentra van de hersenen en maakt ons slaperig. Op langere termijn reguleert de dagelijkse daling en nachtelijke stijging van melatonine ons slaap-waakpatroon, zodat dit synchroon blijft met veranderingen in daglicht.

Hoe werkt melatonine?

Het korte antwoord is dat we het niet precies weten. Zoals de meeste hormonen wordt melatonine vrijgegeven en circuleert het in het bloed tot het een ‘receptor’-molecuul op het celoppervlak tegenkomt. Melatonine heeft twee soorten receptoren – MT1 en MT2 genoemd. Wanneer melatonine zich bindt aan een receptor, wordt een reeks chemische reacties in de cel in gang gezet, wat uiteindelijk leidt tot subtiele veranderingen in de activering van verschillende genen. Het zijn waarschijnlijk die veranderingen in genactivatie die de effecten van melatonine op slaap bepalen.

Meer dan alleen slaap

Melatonine blijft wetenschappers echter verrassen. Anders dan veel hormonen heeft melatonine mogelijk belangrijke chemische eigenschappen naast het vermogen om MT1- en MT2-receptoren te activeren. Het is een antioxidant, wat betekent dat het schadelijke chemicaliën kan ‘opruimen’ die worden geproduceerd wanneer cellen energie uit voedsel vrijmaken.

Vanwege deze eigenschappen is gesuggereerd dat melatonine effecten kan hebben die veel verder gaan dan de regulering van slaap – waaronder mogelijk gunstige effecten op zaken als geheugenfunctie en kanker. Het bewijs voor deze effecten is echter onduidelijk.

Melatonine als medicijn

Melatonine is verkrijgbaar in pilvorm. In de VS en Canada is het zonder recept verkrijgbaar, terwijl het in Europa alleen op recept verkrijgbaar is. Het wordt voor het slapengaan ingenomen om te helpen bij het slapen en is vrij populair bij ploegendienst-medewerkers en reizigers die last hebben van jetlag.

De hoeveelheid melatonine die door de pijnappelklier wordt geproduceerd neemt langzaam af naarmate we ouder worden, dus in sommige landen is melatonine alleen goedgekeurd voor gebruik bij ouderen.

Niet alle melatoninetabletten zijn hetzelfde. De doses verschillen behoorlijk en sommige zijn ‘met vertraagde afgifte’, wat betekent dat de melatonine geleidelijk in plaats van snel wordt vrijgegeven. Melatoninetabletten met vertraagde afgifte, ingenomen voor het slapengaan, bootsen het natuurlijke patroon van melatonine beter na.

Melatonine bij de ziekte van Huntington

Sommige mensen met de ziekte van Huntington nemen al melatonine en het wordt steeds populairder onder HD-artsen. Slaapproblemen, vooral een verstoord slaap-waakpatroon, komen vaak voor bij HD. Studies hebben aangetoond dat HD-patiënten ’s nachts minder melatonine produceren dan mensen van dezelfde leeftijd die geen HD hebben. Dit kan een van de redenen zijn waarom mensen met HD slaapproblemen kunnen hebben, die soms kunnen worden verholpen door ’s avonds melatonine in te nemen.

Ziektemodificerende en symptomatische behandelingen

‘Ziektemodificatie’ is de heilige graal voor onderzoekers van de ziekte van Huntington. Een ziektemodificerend medicijn is er een dat de schade vermindert die wordt veroorzaakt door de HD-genetische mutatie, waardoor symptomen worden voorkomen of vertraagd.

Op dit moment wordt melatonine gebruikt als ‘symptomatische’ behandeling – dat wil zeggen een behandeling die symptomen zoals verstoorde slaap verbetert, zonder de verwachting dat het voorkomt dat HD geleidelijk erger wordt.

Er zijn veel symptomatische behandelingen voor verschillende aspecten van HD, die een enorm verschil kunnen maken voor mensen met de ziekte. Effectieve symptomatische behandelingen zijn beter dan niets – maar wat we echt willen zijn ziektemodificerende behandelingen. Als we echt geluk hebben, blijken sommige ziektemodificerende behandelingen ook goed te zijn voor symptoomcontrole.

Zou melatonine ziektemodificerend kunnen zijn?

In 2008 vroeg een groep onderzoekers onder leiding van Dr. Robert Friedlander van de Universiteit van Pittsburgh, VS, zich af of medicijnen die al op de markt waren neuronen zouden kunnen beschermen tegen schade. Ze testten meer dan duizend medicijnen, en melatonine was een van de slechts twee die leken te werken.

Onze cellen hebben mechanismen om met schadelijke situaties om te gaan. Ten eerste hebben ze ‘stressreacties’ die hen kunnen beschermen tegen gevaren zoals extreme hitte. Wanneer het echt moeilijk wordt en een cel onherstelbaar beschadigd is, kan deze zichzelf op een gecontroleerde manier opofferen om schade aan nabijgelegen cellen te voorkomen. Wetenschappers noemen deze nobele daad ‘geprogrammeerde celdood’ of ‘apoptose’.

In hun werk uit 2008 gaf het team van Friedlander melatonine aan cellen met de HD-mutatie, gekweekt in een schaaltje. De cellen leefden langer en vertoonden minder chemische tekenen van geprogrammeerde celdood. Dit was een vroege aanwijzing voor een mogelijk ziektemodificerend effect van melatonine bij HD.

Wat is er nieuw?

Sinds 2008 probeert Friedlander uit te zoeken hoe melatonine cellen met de HD-mutatie beschermt. Een nieuwe publicatie in The Journal of Neuroscience beschrijft de vooruitgang die is geboekt.

Door middel van verschillende experimenten toonde het team van Friedlander aan dat melatoninebehandeling verschillende effecten had in cellen die in het laboratorium werden gekweekt. Met melatonine behandelde cellen hadden minder actieve geprogrammeerde celdoodsystemen, stabielere elektrische activiteit en effectievere afvalverwijdering. Elk van deze zou nuttig kunnen zijn.

Friedlander vroeg zich af of deze effecten werden veroorzaakt doordat melatonine zich hechtte aan zijn MT1- of MT2-receptoren – of dat het directe chemische effecten zouden kunnen zijn vanwege de antioxiderende eigenschappen van melatonine.

Toen de cellen werden geïnstrueerd om geen MT1-receptor te produceren, gingen de beschermende effecten van melatonine verloren. Dat suggereert dat melatonine dat zich aan MT1 hecht de belangrijke stap is. Het verwijderen van de MT2-receptor veranderde het effect van melatonine niet, wat bevestigt dat MT1 de belangrijkere receptor is.

Merkwaardig genoeg ontdekte Friedlander dat cellen met de HD-mutatie eigenlijk minder MT1-receptoren op hun oppervlak hadden, vooral wanneer ze gestrest waren. Dat zou het voor cellen moeilijker kunnen maken om het beschermende effect van melatonine te ontvangen wanneer ze het het meest nodig hebben. Gelukkig was een van de effecten van melatoninebehandeling het herstel van het aantal MT1-receptoren.

Melatoninebehandeling bij HD-muizen

De volgende stap was om melatonine te testen in een diermodel van HD. Friedlander koos voor een HD-muismodel genaamd de R6/2-muis. R6/2-muizen worden snel ziek, dus ze zijn nuttig voor het snel testen van medicijnen. Ze sterven meestal binnen 6 maanden na de geboorte, terwijl een normale muis enkele jaren kan leven.

Vanaf jonge leeftijd kreeg de helft van de muizen dagelijks melatonine via injectie, terwijl de andere helft placebo-injecties kreeg. De muizen die melatonine kregen, behielden hun bewegingscontrole enkele weken langer, vertoonden minder hersenkrimping en leefden ook langer – ongeveer 20% langer zelfs. En verschillende chemische markers van celdood waren verminderd bij de met melatonine behandelde muizen.

Melatoninebehandeling keerde niet alle effecten van de HD-mutatie om – de muizen verloren nog steeds gewicht, stierven voortijdig en verzamelden nog steeds klontjes gemuteerd huntingtine-eiwit in hun neuronen.

Hoe zit het met mensen?

Het team van Friedlander sloot hun werk af door te kijken naar het melatonine-signaleringssysteem in hersenen die door HD-patiënten waren gedoneerd na hun overlijden – een kostbaar geschenk aan de HD-gemeenschap.

Ze vonden verminderde niveaus van de MT1-receptor – zoals ze hadden gezien in de cellen met de HD-mutatie. Dit bewijst niet dat melatonine effectief zou zijn bij mensen, maar suggereert dat de veranderingen in de cellen worden weerspiegeld in de menselijke hersenen.

Zou ik melatonine moeten nemen?

Door zorgvuldig onderzoek heeft het team van Friedlander een solide zaak opgebouwd voor de gunstige effecten van melatonine in cellen met de Huntington-ziekte mutatie. En een 20% toename in levensverwachting, samen met het vertragen van symptomen bij een HD-muis, zijn bemoedigende resultaten.

Het is echter nog vroeg voor melatonine als ziektemodificerend medicijn. Het zou voorbarig zijn om te concluderen dat mensen met HD melatonine zouden moeten nemen om de ziekte te voorkomen of te vertragen.

Melatonine is niet het eerste medicijn waarvan is aangetoond dat het de R6/2-muis verbetert – in feite hebben tientallen medicijnen dat eerder gedaan. Maar tot nu toe heeft elk medicijn dat bij menselijke patiënten is getest, niet hetzelfde voordeel laten zien. De R6/2-muis is gewoon veel gemakkelijker te behandelen dan menselijke patiënten.

Trials bij mensen zijn duur om goed uit te voeren en elk trial brengt risico’s met zich mee voor de deelnemers. Om deze reden vinden veel HD-onderzoekers dat medicijnen in verschillende modelorganismen moeten worden getest om de beste te selecteren voor menselijke trials.

Natuurlijk heeft melatonine het voordeel dat het is goedgekeurd voor menselijk gebruik, wat aangeeft dat het al belangrijke veiligheidsonderzoeken heeft doorstaan. Cruciaal is echter dat dit niet garandeert dat het veilig of effectief is voor het vertragen van HD.

Een ander medicijn dat goed werkte bij HD-muizen – minocycline – bleek onlangs ineffectief bij HD-patiënten. Alarmerend genoeg maakte minocycline, toen het werd getest bij motorische neuronziekte (ALS), de zaken zelfs erger. Dat soort onverwachte resultaten is waarom het zo belangrijk is om medicijnen goed te testen in gecontroleerde trials.

Dus melatonine moet verder worden bestudeerd bij dieren, en een trial bij menselijke patiënten zou de volgende stap kunnen zijn.

Ondertussen wordt melatonine al gebruikt als behandeling voor de slaapsymptomen van de ziekte van Huntington. Er zijn verschillende slaapbevorderende medicijnen om uit te kiezen, en deze resultaten voor melatonine bij HD-muizen kunnen een factor zijn om te overwegen bij het beslissen welk medicijn te proberen.

Meer informatie

• Artikel van Friedlanders groep in The Journal of Neuroscience (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Europees Geneesmiddelenbureau informatie over melatonine
• 2009 artikel van Aziz en collega’s over verminderde melatonineproductie bij HD (open access)
• 2008 artikel van Friedlanders groep over eerder werk met melatonine in HD-cellen (open access)
• 2007 Lancet Neurology artikel over verslechtering van ALS door minocycline (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• Minocycline: het einde van de weg?