Hoe groot is de ijsberg van de ZvH?
We kunnen tellen hoeveel mensen met de ZvH worden gezien in een ziekenhuis door genetische testen, maar hoeveel mensen met het gen voor de ZvH worden nooit gediagnosticeerd door een arts? Een nieuwe wiskundige benadering probeert deze lastige vraag opnieuw te beantwoorden.
Let op: Automatische vertaling – Mogelijkheid van fouten
Om nieuws over HD-onderzoek en trial-updates zo snel mogelijk onder zoveel mogelijk mensen te verspreiden, is dit artikel automatisch vertaald door AI en nog niet beoordeeld door een menselijke redacteur. Hoewel we ernaar streven om nauwkeurige en toegankelijke informatie te verstrekken, kunnen AI-vertalingen grammaticale fouten, verkeerde interpretaties of onduidelijke formuleringen bevatten.Raadpleeg voor de meest betrouwbare informatie de originele Engelse versie of kom later terug voor de volledig door mensen bewerkte vertaling. Als je belangrijke problemen opmerkt of als je een moedertaalspreker van deze taal bent en wilt helpen met het verbeteren van nauwkeurige vertalingen, voel je dan vrij om contact op te nemen via editors@hdbuzz.net
De Ziekte van Huntington (ZvH) wordt veroorzaakt door herhalende C-A-G letters van de genetische code die te lang zijn. Iedereen die de Ziekte van Huntington ontwikkelt wordt geboren met 36 of meer CAG herhalingen, maar niet iedereen met 36 of meer CAG herhalingen krijgt ook daadwerkelijk de diagnose Ziekte van Huntington. Dat komt omdat ze of nog niet oud genoeg zijn om symptomen te hebben, of omdat ze wel symptomen hebben maar geen juiste diagnose van een arts hebben gekregen. Hierdoor komen wiskundige modellen van hoeveel mensen de ZvH hebben niet overeen met hoeveel mensen voorspellend zijn getest of gediagnosticeerd in de kliniek. Onderzoekers hebben geprobeerd op een nieuwe manier te berekenen hoeveel mensen de ZvH hebben maar geen diagnose hebben gekregen.
Drie herhalende letters – en 36 of meer veroorzaken de ZvH
De zich herhalende C-A-G letters in het huntingtin gen die de ZvH veroorzaken zijn als drie letters die zich herhalen op een specifieke bladzijde van een boek. Mensen die de ZvH ontwikkelen worden geboren met 36 of meer CAG herhalingen, de een na de ander, zoals dit: …CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG (Dat zijn trouwens 40 CAG’s).
De genetische oorzaak van de ZvH betekent dat iedereen die de ziekte ontwikkelt een identiek en gemakkelijk te identificeren gebied in hun genetische code heeft dat gebruikt kan worden voor een diagnostische of voorspellende test. Als een arts op basis van de symptomen vermoedt dat iemand de ZvH heeft, zal hij/zij een test laten doen die het aantal CAG herhalingen telt. Als uit die test blijkt dat er 36 of meer CAG herhalingen in het huntingtin gen zitten, dan krijgt die persoon de officiële diagnose ZvH. Door al deze mensen met de formele diagnose ZvH bij elkaar op te tellen, meten we de prevalentie van ZvH.
Niet iedereen met 36 of meer herhalingen krijgt echter de diagnose ZvH. Iemand kan bijvoorbeeld besluiten om de test voorspellend te laten doen, omdat hij of zij 36 of meer herhalingen kan hebben geërfd, maar nog niet oud genoeg is om symptomen van de ZvH te hebben. Zo iemand die een testresultaat krijgt met 36 of meer CAG herhalingen, maar nog geen symptomen van de ZvH heeft, wordt meestal gen-positief genoemd. Zij worden niet meegeteld in de prevalentie, omdat ze nog geen symptomen van de ZvH hebben.
Maar er zijn ook mensen met 36 of meer CAG herhalingen en symptomen van de ZvH die zich niet hebben laten testen. Dit kan zijn omdat ze geen goede toegang hebben tot gezondheidszorg, vanwege het negatieve sociale stigma van de ZvH, of vanwege de verzekering. Of misschien hebben ze zelfs nooit vermoed dat ze de ZvH hebben. Dit kan komen doordat ze niet weten van hun familiegeschiedenis van de ZvH of omdat ze de eerste persoon in hun familie zijn die de ziekte krijgt. Dit roept de vraag op hoeveel mensen met 36 of meer CAG herhalingen symptomen van de ZvH hebben, maar niet worden meegeteld in de prevalentie gegevens voor de ZvH?
Iedereen vinden met 36 of meer CAG herhalingen – hoe groot is de ijsberg?
Uitzoeken hoeveel mensen 36 of meer CAG herhalingen hebben, maar nooit naar de dokter gaan, is een beetje als een ijsberg. Er is een zichtbaar deel boven water en een onbekend deel dat uit het zicht ligt. Het zichtbare deel van de ijsberg is als de mensen die een positieve test voor 36 of meer CAG herhalingen krijgen – we kunnen ze zien en tellen.
De grootte van de ijsberg onder water zijn de vele mensen die 36 of meer CAG herhalingen hebben, maar nooit getest worden. De meeste van deze mensen in het verborgen deel van de ijsberg zijn te jong om symptomen van de ZvH te hebben, ook al hebben ze 36 of meer CAG herhalingen. Maar minstens een deel van het verborgen deel van de ijsberg bestaat uit mensen met symptomen van de ZvH die nooit zijn getest of gediagnosticeerd.
Onderzoekers naar de ZvH hebben geprobeerd te achterhalen hoeveel mensen 36 of meer CAG herhalingen hebben, maar nooit zijn getest, en ze komen dichterbij een antwoord. Sommige wetenschappers hebben anoniem duizenden mensen uit het algemene publiek getest om te bepalen hoeveel mensen 36 of meer CAG herhalingen in hun huntingtin gen hebben. Onderzoekers met nieuwere technologie en grotere hoeveelheden DNA hebben deze aantallen verder verfijnd. De consensus is dat ongeveer 1 op de 400 mensen 36 of meer CAG herhalingen heeft in Europa en Noord-Amerika, waar de ZvH het meest voorkomt.
De grootte van de ijsberg onder water zijn de vele mensen die 36 of meer CAG herhalingen hebben maar nooit getest worden.
Hoeveel mensen hebben de ZvH maar worden nooit getest?
Oké, dus 1 op de 400 mensen heeft 36 of meer CAG herhalingen. Maar vergeet niet dat sommige van deze mensen te jong zijn om symptomen van de ZvH te ontwikkelen. Hoeveel mensen met 36 of meer CAG herhalingen hebben symptomen van de ZvH, maar zijn niet getest of gediagnosticeerd?
Deze vraag is verrassend moeilijk te beantwoorden, omdat we niet weten hoeveel mensen in dat onderwatergedeelte van de ijsberg daadwerkelijk symptomen van de ZvH hebben. We kunnen alleen mensen met symptomen van ZvH tellen in het zichtbare deel van de ijsberg, die getest en gediagnosticeerd worden in een dokterspraktijk.
Sommige onderzoekers denken dat een groot deel van de mensen in het verborgen deel van de ijsberg geen ZvH heeft en ook nooit zal krijgen. Een prikkelende gedachte voor ZvH-gezinnen! Maar waarom denken ze dit? Omdat 1 op de 400 al veel meer mensen is dan er ooit diagnostisch getest worden.
De prevalentie van de ZvH- dat wil zeggen mensen met de ZvH in het zichtbare deel van de ijsberg – is ongeveer 1 op 8000. Dit is het aantal mensen dat daadwerkelijk de diagnose ZvH krijgt van een arts, wat veel minder is (ongeveer één tiende!) dan het aantal mensen dat 36 of meer CAG heeft (1 op 400). Zelfs als rekening wordt gehouden met mensen die gen-positief zijn en te jong om symptomen te hebben, zou er een enorm aantal onbekende gevallen van de ZvH overblijven, wat volgens sommige onderzoekers niet logisch is. Andere onderzoekers denken dat de meeste mensen met 36 of meer CAG’s uiteindelijk ZvH-symptomen zullen ontwikkelen als ze lang genoeg leven, maar dat ze gewoon niet getest en gediagnosticeerd worden. Ze kunnen symptomen hebben die gewoon niet worden opgemerkt als ZvH, vooral als ze erg oud zijn. Dit concept van mensen die symptomen van de ZvH hebben, maar niet gediagnosticeerd worden, wordt onderraportage genoemd. Letterlijk betekent dit dat sommige mensen met de ZvH niet worden meegenomen in de prevalentie.
Slimme wiskunde gebruiken om het probleem aan te pakken
Een bekende onderzoeksgroep van het Massachusetts General Hospital heeft zich onlangs over deze vraag gebogen door een nieuwe wiskundige benadering te gebruiken om deze onderraportage te onderzoeken. Ze begonnen met bovenstaande vraag: hoeveel mensen hebben de ZvH maar krijgen geen diagnose?
Om in te schatten hoeveel mensen 36 of meer CAG herhalingen hebben en mogelijk symptomen van de ZvH hebben, gebruikten de onderzoekers een interessant kenmerk van CAG herhalingen bij mensen: er zijn steeds minder van elke CAG naarmate ze langer worden. 17 is het meest voorkomende aantal CAG herhalingen bij mensen, en er zijn minder mensen met 18 CAG herhalingen, dan nog minder met 19 CAG herhalingen, en steeds minder tot 36 CAG herhalingen.
Dit is een van de redenen waarom de ZvH een relatief zeldzame ziekte is: omdat herhalingen van 36 of meer CAG eigenlijk vrij zeldzaam zijn onder mensen in het algemeen. Dr. Jong-Min Lee en zijn team gebruikten deze observatie om in te schatten hoeveel CAG herhalingen met 36 of meer zouden moeten voorkomen onder miljoenen mensen.
Meer dan verwacht – maar nog steeds slechts een schatting
De onderzoekers schatten dat ongeveer 1 op de 325 mensen 36 of meer CAG herhalingen heeft. Dat is iets meer dan gerapporteerd in de eerder genoemde anonieme onderzoeken. Maar het is belangrijk op te merken dat dit een gesimuleerd aantal is en niet direct getest bij mensen, dus we weten niet of het nauwkeuriger is dan 1 op 400.
De onderzoekers deden vervolgens nog wat berekeningen om leeftijden van mensen te simuleren, te schatten hoeveel mensen symptomen van de ZvH zouden hebben ontwikkeld en ook hoeveel er zouden zijn overleden aan de ZvH of andere oorzaken. Dit ingewikkelde rekenwerk is nodig omdat mensen op verschillende leeftijden de ZvH kunnen ontwikkelen en ook op verschillende leeftijden overlijden. Ze pasten deze berekeningen toe op het totale aantal mensen met 36 of meer CAG herhalingen en – Voila! Deze berekening leverde een schatting op van het aantal mensen met 36 of meer CAG die daadwerkelijk symptomen van de ZvH hebben. Tot slot vergeleken de onderzoekers deze schatting van het aantal mensen met de ZvH met de gepubliceerde
Waarom wordt de helft van de mensen die naar schatting de ZvH hebben, niet gediagnosticeerd en niet juist geteld? Er zijn veel mogelijke verklaringen.
Hoe zit het met de rest?
Waarom wordt de helft van de mensen die naar schatting de ZvH hebben, niet gediagnosticeerd en niet juist geteld? Er zijn veel mogelijke verklaringen. Eén verklaring is dat sommige mensen wel symptomen hebben, maar ze niet herkennen of zich niet laten testen. Een andere verklaring is dat sommige mensen op latere leeftijd subtiele symptomen hebben die voor ouderdom worden aangezien. Of misschien leiden CAG herhalingen tussen 36 en 39 – herhalingen die gevonden worden in een grijze zone die bekend staat als verminderde penetrantie – niet zo vaak tot symptomen van de ZvH als we dachten. CAG herhalingen tussen 36 en 39 komen voor bij het algemene publiek, maar niet zo vaak bij mensen met de diagnose ZvH. We weten nog steeds niet hoe vaak deze CAG herhalingen tussen 36 en 39 kunnen leiden tot symptomen van de ZvH.
Maar je kunt er zeker van zijn dat onderzoekers zoals deze hard aan het werk zijn om erachter te komen hoeveel mensen de ZvH hebben en hoe ze te vinden zijn. Een beter begrip van hoeveel mensen het gemuteerde huntington gen hebben, maar die geen symptomen van de ziekte ontwikkelen of dat pas heel laat in hun leven ontwikkelen, kan wetenschappers helpen om de levensduur van mensen met de ZvH te verlengen en toekomstige behandelingen te ontwikkelen.
Samenvatting
- HD wordt veroorzaakt door 36+ CAG herhalingen in het huntingtin gen, maar niet bij iedereen met deze uitbreiding wordt de diagnose gesteld.
- Schattingen van de prevalentie komen niet overeen met de werkelijkheid omdat veel mensen met het gemuteerde gen niet getest of gediagnosticeerd worden.
- Bevolkingsonderzoeken suggereren dat ~1 op de 400 (en mogelijk zelfs 1 op de 325) mensen in Europa/Noord-Amerika drager zijn van 36+ herhalingen – veel meer dan de ~1 op de 8.000 klinisch gediagnosticeerde mensen.
- Deze discrepantie leidt tot twee mogelijkheden: of veel dragers ontwikkelen nooit de ZvH, of veel mensen met symptomen blijven ongediagnosticeerd (onderraportage).
- Een nieuw wiskundig model suggereert dat slechts ~50% van de mensen met symptomen van HD formeel gediagnosticeerd worden.
- Redenen voor ondertelling kunnen zijn gebrek aan testen, subtiele symptomen die pas laat optreden, verkeerde diagnose of verminderde penetrantie bij 36-39 herhalingen.
- Inzicht in de volledige “ijsberg” van de prevalentie van HD is essentieel voor het voorbereiden van behandelingen en het ondersteunen van gezinnen.
Meer leren
Oorspronkelijk onderzoeksartikel, “Significant underascertainment in Huntington’s disease” (open access).
For more information about our disclosure policy see our FAQ…
