De genetische rivier bevaren: Hoe kleine variaties het verloop van de ZvH kunnen veranderen

Stel je het gen dat de ZvH veroorzaakt voor als een grote rivier. Aan de bron bevindt zich de CAG herhaling – een genetische lettercode die dicteert hoe de rivier zal stromen. Als de rivier stroomafwaarts stroomt, gaat hij over in de lettercode CCG, en vormt zo een continue stroom. Maar wat als, verborgen onder het oppervlak, kleine genetische veranderingen deze codes onderbreken en fungeren als dammen of stroomversnellingen, waardoor de snelheid en de loop van de rivier verandert? Deze zeldzame veranderingen kunnen invloed hebben op wanneer en hoe de symptomen van HD verschijnen, soms met de mogelijkheid om de tijdlijn van de ziekte met meer dan tien jaar te verschuiven.

CAG’s en de stroom van eiwitten

Om de rol van deze genetische onderbrekingen te begrijpen, moeten we een stap terug doen en kijken naar wat genetische sequenties eigenlijk doen. Ons DNA is als een set instructies, geschreven in een vierlettercode (A, T, C en G). Specifieke reeksen van deze letters vormen codons – woorden van drie letters die de cel vertellen welke aminozuren te gebruiken bij het bouwen van eiwitten. Aminozuren zijn de bouwstenen van het leven, zoals stenen een rivierbedding vormen en de stroom van biologische functies vormgeven.

Het huntingtin (HTT) gen, dat de instructies draagt voor het HTT eiwit, bevat een zich herhalende reeks CAGs. Wij hebben allemaal deze herhalende CAG-reeks in ons HTT-gen. Elke CAG vertelt de cel om een aminozuur genaamd glutamine toe te voegen. Bij mensen met HD is de CAG-streng te lang. Dit zorgt voor een teveel aan glutamines die het gedrag van het HTT eiwit veranderen.

Meestal geeft een genetische test uitsluitsel – als iemand 35 of minder CAG herhalingen in zijn HTT-gen heeft, zal hij geen HD ontwikkelen. Als iemand meer dan 40 CAG herhalingen in zijn HTT-gen heeft, zou hij HD moeten ontwikkelen als hij lang genoeg leeft en heeft hij 50% kans om het gen door te geven aan zijn kinderen. Maar er zit eigenlijk nog iets meer nuance in de genetica:

• 27-39 CAG’s: De “grijze zone”. Met CAG-lengtes in dit bereik is er een verhoogd risico dat toekomstige generaties HD ontwikkelen, en sommige mensen kunnen zelf symptomen ontwikkelen, terwijl anderen dat niet doen.
• 27-35 CAG’s: Mensen in dit gebied zullen waarschijnlijk geen HD ontwikkelen, maar ze hebben wel een verhoogd risico dat hun kinderen HD krijgen.
• 36-39 CAG’s: Sommige mensen in dit gebied zullen symptomen van HD ontwikkelen, terwijl anderen dat niet zullen doen. Tot nu toe suggereert het onderzoek dat dit beïnvloed kan worden door zaken als leefstijlfactoren, genetische modifiers of andere variabelen waar we nog niet achter zijn.

CCG en Proline: Rotsen in de rivier

We praten veel over de CAG herhaling in het onderzoek naar HD, omdat dit de genetische verandering is die tot de ziekte leidt. Maar er is eigenlijk nog een tweede reeks herhalende letters in het HTT-gen. Direct na de CAG herhaling is er een herhalende reeks CCG letters, die coderen voor de eiwitbouwsteen proline.

Proline werkt vaak als een bocht of knik in de structuur van het eiwit, vergelijkbaar met hoe ondergedompelde rotsen de soepele stroming van water kunnen verstoren. Sommige studies suggereren dat het hebben van meer CCG herhalingen in de buurt van de CAG-streng de manier waarop het huntingtin eiwit zich vouwt of interageert met andere moleculen in de cel enigszins kan veranderen. De exacte functie wordt echter niet volledig begrepen.

Tot nu toe stond de CCG proline rek waarschijnlijk niet op de radar van HD families. Onderzoekers wisten al lang dat het er was, maar de mogelijke rol ervan in het beïnvloeden van het ontstaan of de progressie van de ziekte was niet duidelijk. Pas onlangs zijn wetenschappers gaan inzien dat dit genetische kenmerk op subtiele wijze vorm kan geven aan het verloop van de ziekte, net als een onzichtbare stroming onder het oppervlak van een rivier.

Als de dam breekt – LOI-varianten

Bij de meeste mensen, als de genetische rivier stroomt, bevat de CAG-regio meestal een kleine verandering – CAA. CAA is een synonieme switch naar CAG, wat betekent dat het ook codeert voor glutamine. Hoewel CAA en CAG allebei leiden tot hetzelfde aminozuur, werkt CAA als een natuurlijke dam, die de sequentie stabiliseert en de stroom van de rivier stabieler houdt.

Maar in zeldzame gevallen gaan deze onderbrekingen verloren – dit noemen wetenschappers Loss of Interruption (LOI) varianten. Zonder de CAA-onderbreking is het ononderbroken CAG-gedeelte bijvoorbeeld langer, waardoor de rivier krachtiger stroomt.

In nieuw werk uit het laboratorium van Dr. Michael Hayden van de Universiteit van British Columbia suggereren onderzoekers dat dit zou kunnen leiden tot een eerder begin van de symptomen van HD. Dit werk heeft vier soorten LOI-varianten geïdentificeerd:

• CAG-CCG LOI: Dit staat voor een langer, ononderbroken stuk van zowel glutamines (CAG) als prolines (CCG). Het verlies van onderbrekers in zowel de CAG- als CCG-herhalingsreeksen lijkt de grootste impact te hebben, waardoor de symptomen gemiddeld 12,5 jaar eerder kunnen optreden.
• CCG LOI: Sommige mensen verliezen alleen een onderbreking in hun proline-coderende CCG herhalingsreeks, terwijl ze een CAG glutamine onderbreking behouden. Verrassend genoeg veranderde dit ook de aanvangsleeftijd met ongeveer 12,5 jaar.
• CAG-LOI: Omgekeerd behouden sommige mensen hun proline-coderende CCG herhalingsonderbreking, maar verliezen de glutamine-coderende CAG herhalingsonderbreking. Dit was een mogelijke vroege factor, met een geschatte verschuiving van 6,9 jaar. De onderzoekers konden echter niet met zekerheid zeggen dat deze genetische variant de factor was die de leeftijd van het begin beïnvloedde. De auteurs suggereren dat het probleem bij het vaststellen van de invloed van deze LOI op het ontstaan van de symptomen waarschijnlijk te wijten is aan het beperkte aantal mensen met deze verandering.
• CAG onderbreking duplicatie: Een heel andere genetische verandering die ze vonden was een dubbele onderbreking. Dus in plaats van één CAA die de glutamine-coderende CAG herhalingen onderbreekt, waren er minstens 2. Hun bevindingen hier waren bijzonder verrassend. In tegenstelling tot wat verwacht zou worden op basis van het verlies van onderbrekingsgegevens, vonden ze dat deze dubbele onderbreking ook het begin van de ziekte versnelde, mogelijk met ongeveer 3,8 jaar. Hoewel dit niet lijkt te kloppen met onderbrekingen die het begin van de ziekte vertragen, suggereert het wel dat we niet precies begrijpen hoe deze specifieke veranderingen in de genetische code van het HTT-gen bijdragen aan HD.

Een zeldzame maar belangrijke ontdekking

Het is belangrijk om te onthouden dat de varianten met de grootste impact die in dit onderzoek zijn onderzocht, uiterst zeldzaam zijn. De CAG-CCG LOI komt bijvoorbeeld voor bij slechts 0,04% van de mensen met HD. Dus de verandering in het begin van de symptomen die in deze studie werd gemeten, werd slechts gevonden bij een kleine subset van mensen met HD – voornamelijk bij degenen die door hun CAG herhalingsnummer in de grijze zone zaten. De overgrote meerderheid van de mensen met HD heeft een typisch patroon van onderbrekingen, wat betekent dat hun diagnose en prognose niet zouden veranderen, zelfs niet als ze getest zouden worden op LOI-varianten.

Voor mensen aan de rand van het diagnostische spectrum kunnen deze varianten echter nieuw inzicht geven in waarom sommige mensen met een borderline CAG-lengte symptomen ontwikkelen en anderen niet. Deze ontdekking benadrukt ook de complexiteit van de genetica van HD – het laat zien dat zelfs kleine veranderingen in de stroom van de genetische rivier belangrijke effecten kunnen hebben stroomafwaarts.

Waarom is dit belangrijk?

Voor de meeste mensen uit HD-families is dit gedetailleerde genetische niveau niet nodig – standaard genetische tests, die de lengte van de CAG herhalingen meten, geven genoeg informatie om het risico te voorspellen. Op dit moment kan voor de overgrote meerderheid van de HD-families het weten van onderbrekingen in de CAG (glutamine) of CCG (proline) herhalingen geen extra medische of sociale steun bieden.

Voor mensen met een tussenliggend aantal CAG herhalingen, tussen 36 en 39 CAG herhalingen, kan de aanwezigheid van een LOI variant echter het verschil uitmaken tussen het wel of niet ontwikkelen van HD. Deze mensen bevinden zich in de “grijze zone”, waar sommigen symptomen zullen ontwikkelen en anderen niet. De auteurs van dit nieuwe werk suggereren dat het begrijpen of individuen in de grijze zone een LOI-variant hebben een duidelijker beeld kan geven van hun risico op het ontwikkelen van HD.

Bijvoorbeeld, iemand met 37 herhalingen die ook drager is van een LOI-variant heeft mogelijk meer kans op het ontwikkelen van HD dan eerder werd gedacht. Omgekeerd kan iemand met dezelfde CAG-lengte maar zonder LOI-variant een lager risico hebben dan het ruwe getal suggereert. Het is echter belangrijk om te weten dat standaard genetische tests voor HD alleen de CAG herhalingslengte meten, maar deze LOI-varianten meestal niet detecteren. Dit zijn dus geen gegevens die voor de meeste mensen gemakkelijk toegankelijk zijn.

De toekomst van precisiegenetica in HD-onderzoek

Naarmate het onderzoek vordert, werken wetenschappers aan een meer persoonlijke benadering van de diagnose en behandeling van HD. Inzicht in LOI-varianten kan helpen bij het verfijnen van risicovoorspellingen en duidelijkere antwoorden bieden voor mensen in de grijze zone met 36 tot 39 CAG herhalingen. In de toekomst is het zelfs denkbaar dat behandelingen kunnen worden aangepast op basis van deze genetische details, net zoals het aanpassen van een dam om de waterstroom te regelen.

Voor nu is de belangrijkste conclusie dat deze varianten wetenschappelijk fascinerend zijn en inzicht kunnen bieden in de onderliggende mechanismen van HD. Voor de meerderheid van de mensen met HD blijven ze echter een niche zorg. De fundamentele oorzaak van HD is nog steeds de lengte van de CAG herhaling. Maar door deze zeldzame varianten te onderzoeken, leren onderzoekers meer over wat HD doet stromen. Net zoals rivieren in de loop van de tijd landschappen uitsnijden, geeft genetica vorm aan het verloop van HD op zowel voorspelbare als verrassende manieren. Inzicht in deze verborgen stromingen kan ons helpen te navigeren naar betere diagnoses, behandelingen en uiteindelijk een behandeling.

Als je vragen hebt over je eigen genetische testresultaten of die van je familie, raden we je aan om met een genetisch consulent of zorgverlener te praten.

Meer informatie

• Oorspronkelijk onderzoeksartikel, “De frequentie en klinische impact van synonieme HTT loss-of-interruption en duplication-of-interruption-varianten in een divers HD-cohort”. (open toegang)