Voorzichtigheid aangeraden bij het gebruik van genbewerkingtechnologie CRISPR

Een genbewerkingtool genaamd CRISPR is geprezen als een doorbraaktechnologie voor wetenschappers in het lab, maar ook als een potentiële strategie om talloze genetische ziekten te behandelen, waaronder Huntington. Maar een reeks recente studies heeft gesuggereerd dat CRISPR minder precies is dan eerder gedacht, wat leidt tot onbedoelde veranderingen in het genoom. Drie onafhankelijke studies die elk probeerden een enkel gen te bewerken, hebben aangetoond dat andere delen van het DNA ook onverwacht werden veranderd.

Deze studies worden gepresenteerd in een niet-gefinaliseerd online formaat en werken nog steeds hun weg door het wetenschappelijke peer review proces voordat ze formeel worden gepubliceerd. Dit betekent dat er mogelijk nog fouten zitten in de wetenschap die in de manuscripten wordt gepresenteerd die nog niet zijn opgemerkt. Echter, omdat deze onafhankelijke en parallelle studies allemaal de bevinding bevestigen dat CRISPR-technologie off-target effecten kan hebben, is er al mainstream en wetenschappelijke media-aandacht geweest voor deze resultaten. Hoewel CRISPR nog steeds veel belofte inhoudt als onderzoekstool, lijkt het er nog ver vanaf te zijn om klaar te zijn voor gebruik als medicijn.

CRISPR kan worden gebruikt om permanente veranderingen aan ons DNA aan te brengen

Het CRISPR-systeem werd voor het eerst ontdekt als een type immuunsysteem dat door bacteriën wordt gebruikt om zichzelf te verdedigen tegen virussen en andere indringers door vreemd genetisch materiaal te hakken. Er zijn twee componenten van de CRISPR-machinerie: Een speciaal stukje genetische boodschap genaamd een gids-RNA dat het DNA van de indringer vindt en aanwijst, en een enzym dat het DNA kan knippen om het te vernietigen. Bekijk dit vorige HDBuzz artikel voor een gedetailleerde kijk op hoe CRISPR werkt en de uitdagingen waarmee onderzoekers die het verkennen worden geconfronteerd.

Wetenschappers kunnen het systeem manipuleren door het gids-RNA te veranderen naar een doelsequentie en kunnen daarom het CRISPR-systeem gebruiken om bewerkingen te maken op precieze delen van het genoom. Deze bewerkingen zijn permanente veranderingen aan het genoom en zullen worden doorgegeven van de ene generatie naar de volgende. Sinds de ontdekking eind jaren 2000 hebben wetenschappers allerlei ideeën en toepassingen voor CRISPR bedacht. Zou het bijvoorbeeld mogelijk zijn om de HD-genuitbreiding in embryo’s weg te bewerken? Deze ideeën zijn niet zonder controverse gezien de ethische dilemma’s rond genetische manipulatie van mensen of andere soorten. CRISPR haalde de krantenkoppen in 2018 toen de CRISPR-experimenten van malafide wetenschapper He Jiankui aan de Southern University of Science and Technology in China resulteerden in de geboorte van tweelingmeisjes die hun genomen hadden laten bewerken.

Een niet zo perfect systeem

De drie recente studies werden uitgevoerd door wetenschappers van het Francis Crick Institute in Londen, Columbia University in New York City en Oregon Health & Science University in Portland. Elk team van wetenschappers gebruikte CRISPR om verschillende bewerkingen te maken in menselijke embryo’s die aan onderzoek waren gedoneerd. De drie experimenten richtten zich op genen betrokken bij foetusontwikkeling, blindheid en hartproblemen. Alle studies vonden dat CRISPR-genbewerking kan leiden tot zeer grote en onbedoelde veranderingen aan andere delen van het genoom, inclusief grote deleties en herrangschikkingen in regio’s dicht bij het doelgen. Dit is slecht omdat onze DNA-code een zeer precieze set instructies is, die kan worden beschouwd als een kookrecept. Als je de stappen in een recept zou herrangschikken of enkele ingrediënten zou weglaten, zou de uitkomst niet goed zijn!

Deze off-target effecten zijn te wijten aan problemen bij het repareren van het DNA, hoewel er geen consensus is tussen de studies over hoe dat zou kunnen gebeuren. Waar alle wetenschappers het wel over eens zijn, is dat dit iedereen tot nadenken zou moeten stemmen bij het overwegen van het gebruik van CRISPR voor genoombewerking, omdat de technologie niet zo fijn afgesteld is als eerder gedacht.

Wat houdt de toekomst in voor CRISPR en HD?

De permanente aard van CRISPR-gebaseerde therapieën voor genetische aandoeningen zoals HD is zowel aantrekkelijk als ontmoedigend. In theorie zou CRISPR kunnen worden gebruikt om onomkeerbaar enkele van de CAG-herhalingen in het uitgebreide huntingtin-gen binnen een embryo weg te knippen. Op die manier zou de persoon die uit dat embryo groeit geen HD hebben en hun kinderen ook niet. De permanente aard van bewerkingen gemaakt door CRISPR-technologie betekent dat onbedoelde gevolgen niet alleen het individu zouden beïnvloeden, maar ook zouden worden doorgegeven van de ene generatie naar de volgende. Wetenschappers zijn niet enthousiast om de technologie uit te rollen voor dit type gentherapieën totdat ze er absoluut zeker van zijn dat het veilig is en werkt zoals gepland.

Het goede nieuws is dat deze recente ontdekkingen wetenschappers hebben gewaarschuwd voor de beperkingen van CRISPR-technologie. Dit zal wetenschappers er geenszins van weerhouden om groot te dromen over hoe CRISPR nuttig zou kunnen zijn in de toekomst, maar de gemeenschap zal voorzichtiger vooruitgaan. Wetenschappers zullen nu overwegen hoe de technologie het beste kan worden verbeterd om dit soort problemen te vermijden en hopelijk CRISPR in de toekomst als een veilige therapie voor verschillende genetische aandoeningen te gebruiken.

Meer informatie

• Gregorio Alanis-Lobato et al. Frequent loss-of-heterozygosity in CRISPR-Cas9-edited early human embryos
• Michael V. Zuccaro et al. Reading frame restoration at the EYS locus, and allele-specific chromosome removal after Cas9 cleavage in human embryos
• Dan Liang et al. FREQUENT GENE CONVERSION IN HUMAN EMBRYOS INDUCED BY DOUBLE STRAND BREAKS